ANA- przeciwciała przeciwjądrowe- wskazania do badania i ich znaczenie w zdrowiu i chorobie

ANA- przeciwciała przeciwjądrowe- wskazania do badania i ich znaczenie w zdrowiu i chorobie

utworzone przez | cze 25, 2018 | Baza wiedzy, Choroby autoimmunologiczne

Ponieważ tendencja do występowania chorób autoimmunologicznych rośnie z roku na rok, coraz częściej spotykamy się z badaniem przeciwciał przeciwjądrowych ANA, a wynik pozytywny zwykle budzi niemały popłoch. Dlatego dzisiaj wyjaśniam, jakie są wskazania do badania i jakie jest znaczenie wyniku pozytywnego.

Dlaczego badamy przeciwciała przeciwjądrowe ANA?

Diagnostyka chorób autoimmunologicznych polega na stwierdzeniu cech przewlekłego przewlekłego stanu zapalnego (uogólnionego czyli układowego lub narządowego) oraz pobudzenia układu immunologicznego.

Do chorób tych zaliczamy choroby układowe tkanki łącznej, które przebiegają z zajęciem wielu narządów (czyli są układowe) i obecnością autoprzeciwciał. Są to właśnie przeciwciała przeciwjądrowe, a ich obecność ułatwia postawienie rozpoznania choroby autoimmunologicznej. Czasami ich pojawienie się nawet wyprzedza objawy choroby.

Jednak pewne typy przeciwciał przeciwjądrowych mogą wskazywać na określony przebieg i rokowanie w danej chorobie. Ale, co ciekawe, ich obecność może czasami nie mieć żadnego znaczenia diagnostycznego.

Co to są przeciwciała przeciwjądrowe ANA?

Przeciwciała przeciwjądrowe są to autoprzeciwciała reagujące z antygenami jądra komórkowego. Metodą najczęściej wykorzystywaną do ich badania jest test immunofluorescencji pośredniej (indirect immunofluorescenc, IIF), który wykrywa różne przeciwciała przeciwjądrowe reagujące z różnymi antygenami. Dlatego badanie to jest traktowane jako badanie wstępne (tzw. przesiewowe)- mówi jedynie o obecności przeciwciał przeciwjądrowych, ale nie podaje, o jakie przeciwciała konkretnie chodzi. A tym bardziej nie pozwala na stwierdzenie, z jaką chorobą możemy mieć do czynienia u konkretnego pacjenta.

W badaniu można wykorzystywać antygeny pochodzące z różnych źródeł. Aktualnie najczęściej stosuje się linię komórkową HEp-2. Komórki te charakteryzują się dużym jądrem komórkowym. Do tego ulegaja intensywnym podziałom odsłaniając liczne antygeny reagujące z licznymi przeciwciałami.

W mikroskopie florescencyjnym, wykorzystując komórki HEp-2, można stwierdzić 5 typów świecenia jądra komórkowego, czyli wzorów fluorescencji: homogenny, obwodowy, plamisty, jąderkowy i centromerowy. Określenie typu świecenia ma znaczenie.

Chociaż typ plamisty nie jest charakterystyczny dla żadnej choroby układowej tkanki łącznej, to typ obwodowy i homogenny najczęściej obserwowane są u chorych z toczniem, jąderkowy- w twardzinie układowej, a centromerowy w zespole CREST .

Ważne jest również miano przeciwciał ANA, czyli największe rozcieńczenie surowicy, w jakim udaje się je wykryć.

Niskie miano traktuje się jako wynik ujemny, podczas gdy wysokie np. 1:320- jako wynik dodatni.

Przykład wyniku dodatniego: wynik dodatni w rozcieńczeniu 1:320 z homogennym typem fluorescencji.

Stwierdzenie przeciwciał przeciwjądrowych o plamistym typie świecenia wymaga oceny przeciwciał przeciw rozpuszczalnym antygenom jądra komórkowego- ANA-2 lub ANA-3.

Do tego celu można wykorzystać metodę ELISA lub Immunodot. Ich obecność pozwala już na bliższe sprecyzowanie choroby autoimmunologicznej.

Należą tu:

  • anty-Sm – swoiste dla tocznia rumieniowatego układowego SLE, ale obecne jedynie u 30% chorych
  • anty-SS-A (Ro) – w zespole Sjögrena, toczniu rumieniowatym układowym, toczniu noworodków
  • anty-SS-B (La) – w zespole Sjögrena
  • anty-Scl-70 – u 75% chorych z twardziną układową
  • anty-RNP – głównie w mieszanej chorobie tkanki łącznej
  • anty-Jo-1 – w zapalenieu wielomięśniowym
  • anty-Mi-2 – w zapaleniu skórno-mięśniowym
  • antyhistonowe- wskazują zwykle na toczeń polekowy
  • anty- dsDNA- obecne w toczniu rumieniowatym układowym z zajęciem nerek- służą do oceny aktywności choroby.

Wśród wymienionych rodzajów autoprzeciwciał jedynie miano przeciwciał przeciw ds-DNA ma znaczenie kliniczne. Jego wzrost stwierdzono w ostrej fazie tocznia rumieniowatego układowego.

Znaczenie kliniczne  wyniku pozytywnego

  1. Znaczenie diagnostyczne

Należą tu przeciwciałą o dużej swoistości (których obecność z dużym prawdopodobieństwie świadczy o chorobie, np. anty- dsDNA są swoiste dla SLE) oraz nieswoiste (występujące w różnych chorobach tkanki łącznej, więc ich obecność nie rozstrzyga, o jaką chorobę chodzi, np. anty- SS-A, które mogą występować i w toczniu i w zespole Sjogrena).

  1. Znaczenie rokownicze

Wykrycie niektórych przeciwciał może wskazywać na określony przebieg choroby. Np. w zespole Sjogrena obecność przeciwciał przeciw SS-A i SS-B wskazuje na możliwość wystąpienia objawów neurologicznych i skórnych. Natomiast w twardzinie układowej obecność przeciwciał przeciwcentromerowych oznacza dobre rokowanie. Niskie miano przeciwciał ds-DNA i wysokie miano przeciwciał przeciw histonom również świadczą o dobrym rokowaniu (toczeń indukowany lekami).

Czy obecne ANA zawsze świadczą o chorobie?

Obecność przeciwciał przeciwjądrowych nie zawsze świadczy o chorobie.

Istnieją dane, że mogą występować u około 5-20% zdrowych ludzi, szczególnie wśród Afro- Amerykanów, kobiet i u osób w wieku podeszłym (24% osób powyżej 85 rż).

Na podstawie badania NHANES oceniono, że ANA występują dwukrotnie częściej u osób powyżej 70 rż, niż w wieku 12-19 lat. Podobną zależnośc od wieku potwierdzono w innych badaniach. Pozostaje znakiem zapytania dlaczego ich obecność rośnie z wiekiem. Być może zależy to od wpływu czynników środowiskowych na regulację i aktywność układu immunologicznego osób starszych (długi czas ekspozycji na te czynniki).

W ocenie znaczenia obecności przeciwciał przeciwjądrowych liczy także ich miano- mogą być obecne  u 31% osób zdrowych w mianie 1/40, 13% w mianie 1/80. 5% w mianie 1/160 i 3% w mianie 1/320. Biorąc pod uwagę, że za wartość graniczną wyniku dodatniego traktuje się rozcieńczenie 1/160, 3% zdrowych ludzi wykazuje obecność autoprzeciwciał w znaczącym mianie.

Kiedy jeszcze stwierdzano obecność przeciwciał przeciwjądrowych?

Spotyka się je w narządowych chorobach autoimmunologicznych, jak autimmunologiczne choroby wątroby, ch. Hashimoto, niektórych infekcjach, nowotworach, w podeszłym wieku oraz u ludzi zdrowych. Ponadto ciąża oraz leki, takie jak sole złota, salazopiryna, immunoglobuliny oraz niektóre leki biologiczne mogą indukować produkcję przeciwciał przeciwjądrowych. Także palenie papierosów czy otyłość  częściej w badaniach wiązała się z obecnością ANA.

Gdy przebadano 500 zdrowych mieszkańców Brazylii z obecnymi ANA, stwierdzono 2- krotnie częstsze występowanie u kobiet niż mężczyzn. Z kolei w badaniu kanadyjskim wykazano, że im wyższe miano ANA uzyskano w badaniach, tym wyższy był udział płci żeńskiej.

Tak duże rozpowszechnienie obecnych przeciwciał przeciwjądrowych u zdrowych ludzi może świadczyć o ich roli w normalnej odpowiedzi układu immunologicznego. Z drugiej jednak strony musimy mieć świadomość, że ich obecnośc może wyprzedzać objawy choroby o wiele lat.

Więc może lepiej ich nie badać…

Wykrywanie przeciwciał przeciwjądrowych we wczesnych stadiach choroby ma znaczenie, ponieważ można zastosować postępowanie mające na celu zahamowanie postępu procesu autoimmunologicznego.

Ponieważ toczeń zdecydowanie częściej występuje u kobiet (chociaż u mężczyzn również się go rozpoznaje), wynik dodatni u kobiety powinien wzbudzić czujność. Znaczenie ma wywiad osobniczy i rodzinny (występowanie chorób autoimmunologicznych u pacjenta i rodziny), styl życia, wyniki badań dodatkowych itd. Inaczej więc patrzymy na wynik w niskim mianie u ogólnie zdrowej osoby, a inaczej u młodej kobiety z chorobami autoimmunologicznymi w rodzinie lub objawami choroby układowej.

Czy choroba Hashimoto i celiakia chronią przed toczniem?

Zbierając materiały do tego wpisu natknęłam się na ciekawą obserwację, również wartą wzmianki: nie zawsze obecność innych autoprzeciwciał zwiększa ryzyko występowania tocznia. Mianowicie w pojedynczym badaniu stwierdzono, że przeciwciała przeciwgliadynowe, przeciwtarczycowe i przeciwneuronalne częściej wykrywano w grupie zdrowych osób z obecnymi przeciwciałami ANA, niż w grupie pacjentów z toczniem. Trudno jednoznacznie ocenić to zjawisko, ale może autoimmunologiczna choroba tarczycy czy nadwrażliwość na gluten chronią przed zachorowaniem na tocznia?

Opierając się na wynikach badań w kwestii znaczenia przeciwciał przeciwjądrowych musimy jednak pamiętać, że mają one pewne ograniczenia- zwykle są przeprowadzane wśród osób, które nie zgłaszają problemów zdrowotnych, często jest krótki czas obserwacji. Dlatego wynik pozytywny u osoby zdrowej nie daje pewności, czy choroba nie pojawi się za 5- 10 lat. Prawdziwi pacjenci często mają jakiś problem, który nakłania ich do wykonywania badań.

Wnioski

Wynik pozytywny zawsze należy skonsultować z lekarzem- tylko on znając problem pacjenta może ocenić znaczenie wyniku, ew. zlecić dalsze badania.

Badanie ANA warto wykonywać mając podejrzenie choroby autoimmunologicznej, a nie w pakiecie badań profilaktycznych- wynik dodatni może wnieść dużo zamętu, a niewiele informacji.

Jeśli jednak uzyskasz wynik dodatni, a lekarz wykluczył układową chorobę autoimmunologiczną, zachęcam do przeczytania wpisu o czynnikach środowiskowych wywołujących choroby autoimmunologiczne– być może u siebie przyczyniają się do pobudzenia układu immunologicznego będąc przyczyną choroby za kilka- kilkanaście lat.

Zdrowe zmiany warto wprowadzić już dziś!

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać informacje o innych wpisach na blogu, a także informacje dotyczące zdrowia i odżywiania, zapisz się do co dwutygodniowego newslettera:

Literatura:

  1. Mariusz Puszczewicz i wsp. Znaczenie autoprzeciwciał w rozpoznaniu chorób reumatycznych. Postępy Nauk Medycznych, t. XXV, nr 2, 2012
  2. Quan-Zhen Li i wsp. Risk factors for ANA positivity in healthy persons. Arthritis Res Ther. 2011; 13(2): R38. Published online 2011 Mar 2. doi:  1186/ar3271
  3. Kevin Didier i wsp. Autoantibodies Associated With Connective Tissue Diseases: What Meaning for Clinicians? Front Immunol. 2018; 9: 541. Published online 2018 Mar 26. doi:  3389/fimmu.2018.00541
  4. Gregg E. Dinse Antinuclear antibodies and mortality in the National Health and Nutrition Examination Survey (1999-2004). PLoS One. 2017; 12(10): e0185977. Published online 2017 Oct 9. doi:  1371/journal.pone.0185977
  5. Mariusz Puszczewicz: Badania laboratoryjne w chorobach tkanki łącznej przegladreumatologiczny.pl
Jod, selen, witamina D i dieta bezglutenowa w leczeniu choroby Hashimoto

Jod, selen, witamina D i dieta bezglutenowa w leczeniu choroby Hashimoto

utworzone przez | cze 18, 2018 | Choroby autoimmunologiczne, Tarczyca

Czasami tak się dzieje, że powstają skojarzenia, których ciężko się pozbyć. Dlatego pewnie osoby zainteresowane tematem nie dziwi skojarzenie: tarczyca- motyl. Ten niepozorny narząd kształtem przypomina właśnie motyla. Ale chociaż niepozorny, wpływa na działanie każdej komórki naszego organizmu.Dawno nie pisałam o chorobach tarczycy. Co jednak nie znaczy, że straciłam zainteresowanie tematem. Analizowałam w tym czasie możliwości wspomagającego leczenia choroby Hashimoto. 

Zauważyłam, że istnieją dość rozbieżne opinie na temat leczenia dietetycznego w tej chorobie- jedne możliwości są przeceniane, inne- wręcz przeciwnie. Dzisiaj przedstawiam wnioski, czy jod, selen, witamina D i dieta bezglutenowa mogą pomóc w leczeniu choroby Hashimoto.

Co to jest choroba Hashimoto?

Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy Hashimoto (inna nazwa to limfocytarne zapalenie tarczycy) jest przewlekłą chorobą gruczołu dokrewnego, jakim jest tarczyca o podłożu autoagresji. Podobnie, jak w innych tego typu chorobach przyczyną jest współdziałąnie czynników genetycznych i środowiskowych.

Istotą choroby jest produkcja autoprzeciwciał: przeciw peroksydazie anty- TPO i przeciw tyreoperoksydazie anty -TG oraz obecność nacieków limfocytarnych w tarczycy.

Choroba 4-10 x częściej wystepuje u kobiet niż mężczyzn, najczęściej między 45- 55 rokim życia.

Leczenie zależy od objawów klinicznych, jednak w większości przypadków choroby z czasem rozwija się niedoczynność tarczycy wymagająca uzupełnienia hormonu tarczycy. Rola czynników dietetycznych w leczeniu tej choroby nie została jasno określona

Nieznany jest dokładny mechanizm niszczenia tkanki tarczycy. Najbardziej prawdopodobna jest reakcja immunologiczna w której uczestniczą limfocyty T. Często współistnieje z innymi chorobami narządowymi (anemia złośliwa, bielactwo, celiakia, autoimmunologiczne choroby wątroby, stwardnienie rozsiane, łysienie plackowate czy choroba Addisona) lub układowymi (rzs, SLE, zespół Sjogrena).

O chorobie Hashimoto przeczytasz też we wpisach:

O tarczycy- na co chorujemy, jak badamy?

Tarczyca prawidłowa i optymalna- jaka jest różnica i dlaczego ma to znaczenie?

Czy gluten ma coś wspólnego z tarczycą?

Nie ustalono jednoznacznie znaczenia diety i niedoborów pokarmowych w rozwoju choroby Hashimoto. Istnieją jednak pewne doniesienia na ten temat, którym warto się przyjrzeć.

  1. Jod

Jod jest mikroskładnikiem  (czyli nasz organizm nie wymaga jego dużych ilości do prawidłowego funkcjonowania) niezbędnym do produkcji hormonów tarczycy. Dzienne zapotrzebowanie określa się na 150 μg, a wrasta ono do 250 μg w ciąży i laktacji.

Głównymi źródłami jodu w diecie są owoce morza, produkty pochodzenia zwierzęcego (mleko, jaja), niektóre owoce (truskawki, żurawina).

Niedobór jodu w diecie może być przyczyną wrodzonej niedoczynności tarczycy lub wola (czyli powiększenia tarczycy). Jednak problem niedoboru jodu w wielu krajach został rozwiązany poprzez wprowadzenie programu jodowania soli spożywczej. Ciekawe więc, że w obszarach o wystarczającym zaopatrzeniu w jod  większość osób z chorobami tarczycy cierpi na chorobę Hashimoto. Częściej też stwierdza się obecność autoprzeciwciał tarczycowych w porównaniu z terenami ubogimi w jod.

Kiedy jodu jest za dużo…

Badania wskazują, że już niewielki nadmiar jodu (stwierdzone jako jego wydalanie z moczem w ilości ponad 220 μg/24 godziny) jest częściej związany z występowaniem niedoczynności tarczycy, szczególnie u pacjentów starszych. Ciekawa obserwacja pochodzi z badania DanThyr, w którym badano pacjentów w momencie rozpoczęcia, a następnie 11 lat po rozpoczęciu programu dodawania jodu do soli. Stwierdzono, że nawet niewielkie zmiany w spożyciu jodu były związane z wyraźnymi zmianami w poziomie TSH. W innym badaniu stwierdzono znaczący wzrost poziomu przeciwciał przeciw tyreoglobulinie 4-5 lat po rozpoczęciu suplementacji jodem, co może być związane z rosnącą autoimmunizacją tarczycy.

Nie ma jak dotąd jednego wytłumaczenia dla tego zjawiska. Jedno z nich sugeruje obumieranie pęcherzyków tarczycy wywołane nadmiarem jodu. Inne z kolei twierdzi, że nadmiar jodu powoduje zwiększony napływ Th17 do tarczycy pod wpływem jodu, co wobec zahamowanej aktywności limfocytów T-regulatorowych, powoduje apoptozę (śmierć) komórek i zniszczenie narządu.

Biorąc więc pod uwagę te dane, zwiększona suplementacja jodem w chorobie Hashimoto nie powinna być rutynowo zalecana, a nawet może być postrzegana jako niebezpieczna. Dlatego przed podjęciem decyzji o stosowaniu jodu warto wykonać badanie oceniające wydalanie jodu w dobowej zbiórce moczu i na tej podstawie ustalić wskazania do suplementacji.

  1. Selen

Selen jest innym niezbędnym mikroelementem. Pełni wiele ważnych ról: jest antyoksydantem, ma działanie przeciwzapalne, zwiększa produkcję hormonów tarczycy. Tarczyca jest narządem o największej koncentracji selenu. Spośród co najmniej 30 selenoprotein i selenoenzymów (białek i enzymów zawierających atom selenu) peroksydaza glutationowa (GPX), reduktaza tioredoksyny (TR), dejodynaza jodotyroniny i selenoproteina P wydają się odgrywać największą rolę w funkcjonowaniu tarczycy.

Niedobór selenu może powodować problemy z konwersją obwodową T4 do T3, ponieważ dejodynazy jodotyroniny D1 i D2, które w tym procesie uczestniczą, należą do grupy selenoprotein. Stąd pacjenci z niedoborem selenu mają z reguły nieznacznie zwiększone stężenie T4 we krwi oraz podwyższony współczynnik T4 do T3, ale prawidłowe TSH.

Selen obecny jest w glebie i włącza się w łańcuch pokarmowy poprzez spożywanie pokarmów roślinnych. Niestety obserwuje się zjawisko niedoboru selenu w glebie i roślinach, stąd może być potrzeba dodatkowej suplementacji tego pierwiastka. Aktualne zalecenia dziennej podaży selenu u dorosłych, w celu osiągnięcia maksymalnej aktywności GPX we krwi lub w erytrocytach, wynosi 55- 75 μg/dzień.

Produkty bogate w selen to orzechy brazylijskie, tuńczyk, ostrygi, nasiona słonecznika, pieczywo pełnoziarniste, większość rodzajów mięsa oraz grzyby. Ale w badaniu przeprowadzonym w Grecji stwierdzono, że, pomimo stosowania urozmaiconej diety, dzienne spożycie selenu wynosiło zaledwie 39 μg, a więc było zdecydowanie niestarczające.

Prawdopodobnie suplementacja selenu u pacjentów z chorobą Hashimoto modyfikuje odpowiedź zapalną i immunologiczną. Być może dzieje się tak poprzez zwiększenie aktywności GPX i TR oraz poprzez zmniejszenie stężenia toksycznego nadtlenku wodoru H2O2 oraz hydroperoksydazy lipidowej powstałych jako efekt uboczny produkcji hormonów.

Suplementacja selenu- za i przeciw

Jednak efekty suplementacji selenu mogą być różne. Kilka badań potwierdziło hamujący efekt suplementacji selenem na poziomy autoprzeciwciał anty- TPO i anty- Tg u pacjentów z chorobą Hashimoto. Natomiast badanie z 2016 roku potwierdziło ten efekt ale tylko u pacjentów leczonych lewotyroksyną, bez wpływu na poziom przeciwciał u chorych bez leczenia. Nie stwierdzono przy tym zależności między wyjściowym poziomem selenu a spadkiem poziomu przeciwciał. Jednocześnie badanie to wskazało na efekt obniżający poziom autoprzeciwciał przy stosowaniu 200 μg selenometioniny, ale nie selenianu sodu. Prawdopodobnie wynika to z gorszej wchłanialności tego drugiego.

Ale są też obserwacje przeciwne

Jedna z nich pochodząca z Włoch wykazała, że 6- miesięczna suplementacja selenometioniną nie miała żadnego wpływu na spadek poziomu autoprzeciwciał.

W Chinach natomiast wykazano, że choroby tarczycy (poza chorobą Gravesa Basedowa i nadczynnością tarczycy) częściej występują na terenach o niskim spożyciem selenu (poniżej 69 μg/l selenu we krwi).

Co ciekawe, prawdopodobnie istnieje także zależność między spożywaniem selenu a cukrzycą typu 2- większa częstość występowania tej choroby istnieje w grupach o obniżonym, ale i podwyższonym stężeniu selenu we krwi.

Przewlekłe spożywanie dużych ilości selenu może jednak mieć swoje efekty uboczne. Przyjmowanie dawki 330 μg/ dzień może powodować zaburzenia syntezy hormonów. Możliwe działania uboczne to jadłowstręt, wypadanie włosów, depresja, uszkodzenie wątroby i nerek. Są to objawy selenozy.

Ustalono więc bezpieczny zakres spożycia selenu na poziomie 50- 400 μg/dobę.

Warto zwrócić też uwagę, że samo uzupełnianie selenu w sytuacji niedoboru jodu może być nieefektywne. Dlatego przed zaleceniem suplementacji należy najpierw ocenić status jodowy. Robi się to przeprowadzając badanie wydalania jodu w dobowej zbiórce moczu. Wynik może być zafałszowany przyjmowaniem suplementów zawierających jod, świeżo wykonanym badaniem z użyciem jodowego środka kontrastującego, leków zawierających jod, np. amiodaronu.

Prawdopodobnie stosowanie selenometioniny może być korzystne u pacjentów z chorobą Hashimoto i stwierdzonym niedoborem selenu we krwi i właściwym poziomie jodu.

  1. Witamina D

Chociaż nazywamy ją po prostu witaminą, tak naprawdę pełni dwie role: jest rozpuszczalną w tłuszczach witaminą oraz hormonem, który odgrywa kluczową rolę w regulacji gospodarki wapniowo- fosforanowej i gęstości kości. Jej źródłem jest synteza w skórze pod wpływem promieni słonecznych oraz dieta: ryby oraz produkty mleczne. Prawidłowy jej poziom we krwi wynosi między 30- 80 ng/ml (normy funkcjonalne przyjmują wyższy zakres normy: 50- 100 ng/ml).

Istnieją badania, które wskazują na zależność niskiego poziomu witaminy D we krwi a występowaniem chorób autoimmunologicznych, w tym choroby Hashimoto. Wykazano nawet, że uzupełnienie niedoboru witaminy D skutkowało obniżeniem poziomu przeciwciał anty- TPO u tych pacjentów.

Niedobór witaminy D- przyczyna czy skutek?

Trwają jednak dyskusje, co jest przyczyną, a co skutkiem: czy niedobór tej witaminy jest konsekwencją choroby, czy to jednak choroba prowadzi do obniżenia jej poziomu. W każdym razie witamina D jest postrzegana jako naturalny immunomodulator (reguluje różne reakcje przebiegające z udziałem układu odpornościowego).

Nie ustalono jak dotąd jednoznacznych zaleceń, jak bezpiecznie suplementować witaminę D. Powtarza się jednak opinia, że maksymalną bezpieczną dzienną dawką witaminy D jest 4000 IU cholekalcyferolu, ale często wystarczająca jest, poza zwiększeniem ekspozycji na słońce, dawka 2000 IU. Dawka taka zapewnia minimalny poziom chroniący przed chorobami autoimmunologicznymi i toksycznością witaminy D.

Głównym efektem ubocznym przedawkowania witaminy D jest hiperkalcemia (stężenie wapnia we krwi powyżej 11 mg/dl) i kamica nerkowa. Dlatego należy monitorować stężenie witaminy D i wapnia we krwi w odstępach 4- 12 tygodniowych i w zależności od poziomu dostosowywać dawkę.

  1. Dieta bezglutenowa

Życie pokazuje, a badania i obserwacje to potwierdzają, że celiakia i autoimmunologiczne choroby tarczycy idą często w parze. Przyczyną może być zwiększona podatność pacjentów z celiakią do rozwoju chorób autoimmunologicznych (wspólna podatność genetyczna), obecnością zespołu niedoczynności wielogruczołowej APS, którego częścią jest celiakia, ale być może także upośledzonym wchłanianiem wspomnianych powyżej selenu i jodu. Prawdopodobne jest również, że przeciwciała obecne w celiakii mają zdolność do niszczenia także gruczołu tarczycy.

Istnieją dane, które sugerują, że gluten sam w sobie może być przyczyną wzrostu poziomu przeciwciał antytarczycowych. Pacjenci z celiakią, którzy kontynuowali spożywanie glutenu, mieli wyższe poziomy tych autoprzeciwciał w porównaniu do chorych z celiakią na diecie bezglutenowej. natomiast samo odstawienie glutenu u pacjentów z grupy pierwszej powodowało zmniejszenie miana przeciwciał bez innych interwencji.

Jednak niezależnie od obecności celiakii istnieją przypuszczenia, że dieta bezglutenowa może być korzystna także u innych chorych z chorobą Hashimoto.

Jednak, jak dotąd, brakuje na ten temat obiektywnych badań. Pewną próbę podjęła jedynie dr Izabella Wentz, specjalistka medycyny funkcjonalnej, która wśród swoich czytelników przeprowadziła ankietę na temat czynników nasilających przebieg choroby. Ponieważ uzyskała odpowiedzi od ponad 2232 pacjentów z chorobą Hashimoto, trudno całkiem je zignorować. Aż 88% osób odpowiedziało, że odstawienie glutenu poprawiło ich samopoczucie, podczas gdy podobną poprawę obserwowała zaledwie połowa chorych stosujących suplementację hormonów tarczycy.

Przyznać należy, że problem, jak dotąd nie został dobrze przebadany i wymaga dalszych analiz.

Wnioski:

  1. Prawdopodobnie stosowanie selenometioniny może być korzystne u pacjentów z chorobą Hashimoto i stwierdzonym niedoborem selenu we krwi i właściwym poziomie jodu.
  2. Nadmierna suplementacja jodu może być niekorzystna dla pacjentów z chorobą Hashimoto.
  3. Badanie poziomu witaminy D i jej suplementacja w razie niedoboru powinna być rutynowym postępowaniem.
  4. Brak danych pozwalających na rutynowe zalecanie diety bezglutenowej u wszystkich chorych. Należy jednak wziąć pod uwagę współwystępowanie celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten oraz choroby tarczycy, a w razie ich potwierdzenia, wczesne zastosowanie diety bezglutenowej może uchronić tarczycę przed zniszczeniem.

Literatura:

  1. Lodhi MU i wsp. Celiac Disease and Concomitant Conditions: A Case-based Review. Cureus. 2018 Feb 2;10(2):e2143. doi: 10.7759/cureus.2143. Review.
  2. Liontiris MI, Mazokopakis EE. A concise review of Hashimoto thyroiditis (HT) and the importance of iodine, selenium, vitamin D and gluten on the autoimmunity and dietary management of HT patients.Points that need more investigation. Hell J Nucl Med. 2017 Jan-Apr;20(1):51-56. doi: 10.1967/s002449910507. Epub 2017 Mar 20. Review
  3. Booms S i wsp. Iodine Deficiency and Hypothyroidism From Voluntary Diet Restrictions in the US: Case Reports. Pediatrics. 2016 Jun;137(6). pii: e20154003. doi: 10.1542/peds.2015-4003. Epub 2016 May 10
  4. https://thyroidpharmacist.com/articles/gluten-root-cause-thyroid-condition/
Czynniki środowiskowe wyzwalające chorobę autoimmunologiczną- pewne i podejrzewane

Czynniki środowiskowe wyzwalające chorobę autoimmunologiczną- pewne i podejrzewane

utworzone przez | cze 4, 2018 | Choroby autoimmunologiczne

Kilkakrotnie już na blogu powoływałam się na badania Alessio Fasano, który wykazał, że do rozwoju choroby autoimmunologicznej konieczne jest współistnienie trzech czynników: podatności genetycznej, nieszczelnej bariery jelitowej i bliżej nieokreślonych czynników środowiskowych. No właśnie- bliżej nieokreślonych. Jednak zaczynamy coś już o nich wiedzieć.

Dzisiaj zaprezentuję  czynniki środowiskowe wywołujące chorobę autoimmunologiczną- pewne i podejrzewane.

Choroby autoimmunologiczne, czyli jakie?

Układ immunologiczny człowieka ma trudne zadanie do wykonania: musi umieć odróżnić antygeny własne od cudzych. Przypomina to stąpanie po cienkiej linie. Chwila nieuwagi, zawahanie, popłoch, a broń przeznaczona do walki z obcymi zostaje skierowana przeciw własnym komórkom. Tak wytwarza się autoimmunizacja.

Jest to reakcja komórek (limfocytów) lub produktów (przeciwciał) układu immunologicznego z tkankami swojego gospodarza prowadząca do ich uszkodzenia. Efektem są choroby autoimmunologiczne (inaczej mówimy choroby z kręgu autoagresji), których liczba aktualnie zbliża się do 80. Do najczęstszych należą toczeń trzewny, sklerodermia, zespół Sjogrena, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, cukrzyca typu 1, choroba Addisona czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

Dotyczą ok. 10% ludzi na całym świecie, a ich częstość wydaje się wciąż rosnąć. Chociaż wciąż trwają dyskusje nad precyzyjną definicją choroby autoimmunologicznej, częsta obecność autoprzeciwciał lub specyficznych kryteriów rozpoznania pozwala na rozpoznanie tych chorób.

W ciągu ostatnich 20 lat zaobserwowano znaczący przyrost zachorowań na te choroby, a ich przyczyny w większości przypadków pozostają nieznane.

Jak działa układ immunologiczny?

Układ immunologiczny człowieka ma dwa ramiona- układ swoisty (związany z produkcją celowanych przeciwciał) i nieswoisty (cel ataku jest nieokreślony i często działa na oślep). Ich wzajemne oddziaływanie jest niezbędne dla wywołania lub zahamowania choroby autoimmunologicznej. Pobudzenie układu nieswoistego skutkuje wydzieleniem mieszaniny cytokin o działaniu pro- i antyzapalnym, jak interleukina-1-beta (Il), 12, TGF beta, TNF alfa, Il 23, 6, które regulują działanie układu swoistego. Zaburzona odpowiedź immunologiczna na czynniki środowiskowe, takie jak patogeny, mikrobiota, toksyny, może inicjować odpowiedź zapalną poprzez aktywację limfocytów T pomocniczych 1 (Th1), TNF alfa, produkcję Il17, 22, IFN gamma, Il- 21, co prowadzi do zapalenia, produkcji przeciwciał i uszkodzenia tkanek.

Warunkiem uzyskania remisji choroby autoimmunologicznej jest usunięcie szkodliwego czynnika (lub czynników) oraz uzyskanie równowagi między swoistym i nieswoistym układem odpornościowym.

Czynniki środowiskowe to substancje chemiczne i leki, infekcje oraz składniki jedzenia

1. Toksyny środowiskowe

Istnieją prace doświadczalne oraz doniesienia kliniczne wskazujące na związek występowania chorób autoimmunologicznych a ekspozycją na substancje chemiczne. Możliwy mechanizm wywołanej toksynami autoimmunizacji polega na wywołaniu śmierci komórki. Powoduje to odsłonięcie własnych wewnątrzkomórkowych antygenów komórkom prezentującym antygen. Bądż opiera się na połaczeniu tych substancji z ludzkimi białkami, co powoduje formowanie nowych zupełnie antygenów (neoantygenów). Przykładem są lotne substancje obecne w lakierach do paznokci, które wiążą się z białkami mitochondrium zmieniając ich antygenowość, co prowadzi do produkcji przeciwciał antymitochondrialnych i pierwotnej żółciowej marskości wątroby.

Inne przykłady związków toksyn chemicznych z chorobami autoimmunologicznymi to:
• Krzemionka- toczeń trzezwny, sklerodermia
• Rozpuszczalniki- sklerodermia

Tragiczne w skutkach  było wprowadzenie do użytku spożywczego oleju rzepakowego w latach 80- tych, pierwotnie przeznaczonego dla przemysłu. Spożycie takiego oleju było przyczyną tzw. zespołu toksycznego oleju i zgonu około 1000 osób w przebiegu eozynofilowego zapalenia powięzi.

• Nadmiar jodu- zapalenie tarczycy Hashimoto

2. Leki

Chociaż objawy wpływu leków na choroby autoimmunologiczne mogą być różne, najczęściej przypominają tocznia układowego. Leki mogą nasilać wcześniej istniejącą chorobę lub wywoływać chorobę u wcześniej zdrowych osób. Odstawienie leku z reguły prowadzi do ustąpienia choroby. Na liście leków potencjalnie wywołujących toczeń trzewny znajdują się hydralazyna, prokainamid, niektóre leki biologiczne.

Odróżnienie postaci polekowej i niezwiązanej z lekami bywa problematyczne. W tej pierwszej rzadziej jednak dochodzi do zajęcia ważnych życiowo organów, jak mózg czy nerki, rzadziej występuje u kobiet w ciąży oraz rzadko są obecne przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA).

3. Czynniki infekcyjne

W zależności od tego, czy są to wirusy, bakterie, grzyby czy pasożyty mechanizm tego oddziaływania może być odmienny. W wielu przypadkach nie chodzi też o pojedynczą infekcję, ale o zestaw infekcji, który towarzyszyć nam może od wczesnych lat, a który ostatecznie może wywołać autoimmunizację.

Klasycznym przykładem jest gorączka reumatyczna, która pojawia się kilka tygodni po infekcji paciorkowcami beta- hemolizującymi. Podobieństwo budowy między białkiem M5 bakterii a ludzką alfa- miozyną powoduje złamanie stanu tolerancji immunologicznej i produkcję przeciwciał przeciw alfa- miozynie u osób genetycznie podatnych.

Jednak w przypadku innych chorób autoimmunologicznych stwierdzenie czynnika infekcyjnego odpowiedzialnego za wywołanie choroby nie jest już takie proste. Choroba bowiem może się pojawiać nawet wiele lat po zakażeniu. Przykładem jest cukrzyca typu 1. W wielu przypadkach tej choroby wykrywa się przeciwciała przeciw wirusowi Coxackie (64% pacjentów z cukrzycą vs 6% bez cukrzycy) i rotawirusowi, a infekcja prawdopodobnie miała miejsce kilka lat wcześniej w postaci nieżytu żołądkowo- jelitowego.

W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów opisano związek z infekcją Porphyromonas gingivalis (bakterią wywołującą paradontozę), Yersinia enterocolitica, Salmonella typhi, Shigella, Proteus, Campylobacter jejuni, Clostridium, Candida i wiele innych. W autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy doszukano się związku z infekcją Yersinia enterocolitica, wirusem Epstein- Barr, Parvovirusem, wirusem zaplenia wątroby typu C, świnki, różyczki i wielu innych.

Mimikra molekularna

Przy tej okazji warto wspomnieć o ciekawym zjawisku, które się nazywa mimikrą molekularną. Polega ona na podobieństwie budowy obcych antygenów do antygenów własnych. W odpowiedzi na infekcję dochodzi do pobudzenia limfocytów, które w sposób krzyżowy reagują z własnymi antygenami. Przykłady takich par są bakteria Campylobacter jejuni i gangliozyd w nerwach obwodowych, stąd zakażenie tą bakterią może być przyczyną choroby Guillain- Barre; Yersinia enterocolitica i receptor dla TSH, co powoduje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy.

4. Antygeny pokarmowe

Jest bezsporne, że dzisiejsze jedzenie różni się od tego, którym karmili się nasi dziadkowie jeszcze kilka dekad temu. Istnieje całe mnóstwo dodatków do żywności, nowych odmian roślin, modyfikacji genetycznych, aromatów, konserwantów itd., a każdy z tych elementów niezależnie może wpływać na pojawienie się choroby autoimmunologicznej.

Klasycznym przykładem wpływu składnika pokarmowego jest gluten, którego spożycie wywołuje u osób podatnych genetycznie celiakię.

Udowodniono, że dieta oparta na pszenicy powoduje pobudzenie limfocytów Th1 oraz zwiększoną reaktywność limfocytów T na gluten. Pobudzenie układu immunologicznego skutkuje autoimmunizacją. Stąd częściej u pacjentów z celiakią obserwuje się cukrzycę typu 1, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, wątroby, skóry, układu nerwowego, serca, narządów reprodukcyjnych itd.

Znowu mimikra molekularna…

Mechanizm takiego wpływu nie został dokładnie wyjaśniony, ale również najbardziej prawdopodobne jest zjawisko mimikry molekularnej pomiędzy gliadyną lub transglutaminazą a antygenami różnych tkanek, w tym układu nerwowego. Stąd przeciwciała przeciw tranglutaminazie tkankowej mogą wiązać się z tkankami poza jelitem cienkim. Znajdowano je w wątrobie, trzustce, węzłach chłonnych, mięśniach, sercu i mózgu. Podobnie przeciwciała przeciwgliadynowe obecne u połowy chorych z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten mogą wchodzić w reakcje z innymi antygenami pokarmowymi (np. mleka, ryżu, owsa, kawy) i transglutaminazą w różnych tkankach tworząc agregaty antygen- przeciwciało. Uruchamia to kaskadę reakcji zapalnej.

Podejrzewa się także związek z wysokim spożyciem soli a produkcją autoprzeciwciał typowych dla chorób neurodegeneracyjnych (pamiętać należy, że duży ładunek soli jest typowy dla żywności wysoko przetworzonej stosowanej na co dzień krajach o zachodnim stylem życia).

Podobnie mleko zawierające ponad 400 różnych białek może być czynnikiem wyzwalającym reakcję autoimmunologiczną. Aminokwasy obecne w mleku przypominają budową kolagen (mogą być przyczyną reumatoidalnego zapalenia stawów) oraz antygeny komórek nerwowych (wywołując stwardnienie rozsiane u osób podatnych genetycznie). Badania wskazują również na udział wczesnego karmienia mlekiem krowim niemowląt na rozwój cukrzycy typu 1.

W wielu przypadkach, poza oczywistymi trudnościami w ustaleniu czynnika sprawczego, czynnik ten nie może zostać usunięty lub jego działanie utrzymuje się przez długi czas pomimo zaniechania ekspozycji. Przykładem jest narażenie na dym tytoniowy  lub zawodowe narażenie na pył krzemowy, który nie może zostać usunięty z płuc.

5. Czynniki powodujące zespół nieszczelnego jelita

Osobnego omówienia wymagają te czynniki obecne w jedzeniu, które bezpośrednio wpływają na barierę jelitową.

Defekt połączeń ścisłych jest ważną przyczyną chorób autoimmunologicznych. Przepuszczalność bariery jelitowej rośnie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, chorobie Leśniowskiego- Crohna, celiakii, cukrzycy typu 1, pierwotnej żółciowej marskości wątroby, łuszczycowym zapaleniu stawów czy zesztywniającym zapaleniu stawów krzyżowo- biodrowych.

Opisano wpływ następujących dodatków do żywności na zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej:

– cukry– duża część glukozy w jelicie cienkim ulega absorpcji przez połączenia ścisłe, stąd duża zawartość glukozy poprzez zwiększenie ciśnienia osmotycznego zwiększa ich otwarcie. A to z kolei ułatwia przechodzenie innych antygenów ze światła jelita do krwi. Zjawisko to potwierdzono wśród pacjentów z chorobą Leśniowskiego- Crohna, u których obserwowano znacząco wyższe spożycie sacharozy i rafinowanych cukrów w porównaniu z grupą kontrolną.

– sól– nadmierne spożycie soli może wpływać na układ immunologiczny nieswoisty, szczególnie funkcję makrofagów, tworzenie patogennych Th17 oraz zmiany osmolarności treści jelitowej (mechanizm opisany powyżej – podobne jak cukry

– emulsyfikatory– to dzięki nim gałka lodów w rożku dalej jest zgrabną gałką 😉 (np. karboksymetyloceluloza)- podejrzewa się związek pomiędzy stosowaniem emulsyfikatorów a chorobą Leśniowskiego- Crohna. W Japonii, gdzie przemysł spożywczy w dużym stopniu bazuje na tych środkach, stwierdzono związek między roczną sprzedażą emulsyfikatorów a rosnącą częstością choroby L-C

Podane przykłady to tylko wycinek prowadzonych obserwacji i badań na temat wpływu czynników środowiskowych na wywoływanie chorób autoimmunologicznych. Chociaż jedne mają pewny, a inne podejrzewany wpływ na inicjowanie chorób z autoagresji, wobec rosnącej liczby zachorowań, trudno przejść obok tych informacji obojętnie.

Miejmy nadzieję, że kolejne badania w kolejnych latach przyniosą więcej informacji na ten temat.

Literatura:

1. Aristo Vojdani. A Potential Link between Environmental Triggers and Autoimmunity. Autoimmune Dis. 2014; 2014: 437231.
Published online 2014 Feb 12. doi: 10.1155/2014/437231

2. Frederick W. Miller i wsp. Criteria for Environmentally Associated Autoimmune Diseases J Autoimmun.
J Autoimmun. 2012 Dec;39(4):253-8. doi: 10.1016/j.jaut.2012.05.001. Epub 2012 Jul 6.

3. K. Michael Pollard i wsp. Toxicology of Autoimmune Diseases Chem Res Toxicol. 2010 Mar 15; 23(3): 455–466.doi: 10.1021/tx9003787

4. A. Lerner i wsp. Changes in intestinal tight junction permeability associated with industrial food additives explain the rising incidence of autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2015 Jun;14(6):479-89. doi: 10.1016/j.autrev.2015.01.009. Epub 2015 Feb 9.

Rysunek: Hanna Jakubowska

Choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego w celiakii

Choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego w celiakii

utworzone przez | kwi 23, 2018 | Celiakia, Choroby autoimmunologiczne

Objawy celiakii mogą być różnorodne i występować wcale nie tam, gdzie się ich spodziewamy.

Jedyną ich manifestacją mogą być choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego.

Często choroby wątroby przebiegają do pewnego momentu zupełnie bezobjawowo. Z kolei osoby, którym usunięto pęcherzyk żółciowy z powodu kamicy, rzadko szukają przyczyny. Ale choroby wątroby obejmują także schorzenia autoimmunologiczne o poważnym rokowaniu. W każdym z tych przypadków warto przyjrzeć się pod kątem możliwych związków z celiakią.

Trochę danych ogólnych

Pierwsze doniesienia o chorobach wątroby w przebiegu celiakii pochodzą z 1977 roku, kiedy to Hagander i wsp. zaobserwowali podniesiony poziom enzymów wątrobowych u pacjentów z nieleczoną celiakią, które normalizowały się pod wpływem diety bezglutenowej. Obecnie wiemy też, że istnieje związek między celiakią a autoimmunologicznymi chorobami wątroby czy kamicą pęcherzyka żółciowego.

Badanie szwedzkie pokazało, że pacjenci z celiakią mają 2-6 x zwiększone ryzyko choroby wątroby oraz 8 x większe ryzyko zgonu w przebiegu marskości wątroby w porównaniu do osób bez celiakii.

Przyczyna uszkodzenia wątroby i zwiększonego poziomu enzymów wątrobowych w celiakii nie zostało jak dotąd wyjaśnione. Prawdopodobnie składają się na nie zwiększona przepuszczalność jelitowa, zmiany w mikrobiocie jelitowej, przewlekłe zapalenie w obrębie jelita cienkiego oraz predyspozycja genetyczna.

Wątroba otrzymuje około ¾ krwi wypływającej z jelit. Stanowi więc pierwszą linię obrony przed toksynami, które przedostają się przez barierę jelitową do krążenia. Nieszczelna bariera stanowi otwarte wrota dla toksyn, antygenów cytokin prozapalnych, które dostają się do krążenia wrotnego i odgrywają rolę w uszkodzeniu wątroby.

Stwierdzono też obecność przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej w wątrobie, co sugeruje udział odpowiedzi humoralnej- związanej z obecnością przeciwciał w uszkodzeniu wątroby.

Chociaż opisuje się już związki z praktycznie wszystkimi możliwymi schorzeniami wątroby (nawet wirusowym zapaleniem wątroby) a celiakią, najwięcej danych dotyczy kilku z nich.

1. Reaktywne zapalenie wątroby (celiac hepatitis)

Rozpoznajemy je na podstawie niewyjaśnionej zwyżki enzymów wątrobowych u pacjenta z celiakią.

Enzymy wątrobowe to transglutaminaza asparaginianową AspAT i alaninowa AlAT, nazywane też transaminazami. Ich podniesiony poziom bywa określany jako hipertransaminazemia.

Prawdopodobnie dr Umberto Volta bym jednym z pierwszych badaczy, który przeprowadził badanie oceniające zależność między podwyższonym poziomem transaminaz a obecnością objawów sugerujących celiakię. 5 z 55 pacjentów badanych z powodu niewyjaśnionej zwyżki enzymów wątrobowych spełniało kryteria celiakii. Obserwacje te potwierdzili później kolejni badacze oceniając częstość celiakii w tej grupie pacjentów na 6% (podczas gdy w populacji ogólnej wynosi 1%). 12- miesięczne leczenie dietą bezglutenową powodowało normalizację enzymów wątrobowych u 63-90% pacjentów.

Natomiast z drugiej strony- podwyższony poziom enzymów wątrobowych stwierdzano u 60% dzieci z celiakią oraz 39-47% dorosłych.

Zwykle zwyżka transaminaz w tym przypadku nie jest duża i nie wiąże się z powiększeniem wątroby. W nielicznych przypadkach, w których przeprowadzono biopsję wątroby, opisywano stłuszczenie, łagodne włóknienie, nacieki komórek jednojądrowych. W większości przypadków enzymy wracały do normy w ciągu roku diety bezglutenowej.

Warto zaznaczyć, że podniesiony poziom transaminaz może być jedynym objawem celiakii, także u dzieci. Dlatego warto rutynowo przeprowadzić diagnostykę celiakii u pacjentów z niewyjaśnioną hipertransaminazemią.

2. Autoimmunologiczne choroby wątroby

  • autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH)
  • stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC),
  • pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC),

Z poprzednich wpisów wiemy, że celiakia może wiązać się z występowaniem chorób autoimmunologicznych, jak łuszczyca, zapalenie tarczycy Hashimoto czy choroba Sjogrena. Są to także zapalne choroby jelit, cukrzyca typu 1 czy, właśnie, autoimmunologiczne choroby wątroby.

Pojawienie się autoimmunologicznej choroby wątroby jest związane z wiekiem rozpoznania celiakii. Wczesne rozpoznanie i leczenie nie wiąże się z większym ryzykiem autoimmunologicznej choroby wątroby, większe ryzyko występuje w przypadku długo trwającej i nieleczonej celiakii. Chociaż opisano też przypadki AIH u pacjentów z leczoną celiakią.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH)

AIH jest postępującą chorobą zapalną wątroby. Częściej występuje u kobiet niż mężczyzn.

Charakteryzuje się podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, IgG, obecnością autoprzeciwciał przeciwjądrowych i/lub mięśniom gładkich- SMA  (częstszym u osób dorosłych) lub wątrobowo- nerkowych przeciwciał przeciwmikrosomalnych typu 1- LKM-1 (częściej obecny u dzieci).

W latach 70- tych tylko sporadycznie wiązano przypadki celiakii z AIH, jednak potem ukazało się kilka badań, które potwierdziły taką zależność.

Pierwsze z nich oceniało 181 pacjentów, u których badano obecność przeciwciał typowych dla celiakii. Wśród nich 4,4 % miało podwyższony poziom przeciwciał przeciw endomysjum IgA, a biopsja jelita cienkiego wykonana u większości z nich potwierdziła atrofię kosmków (więcej o diagnostyce celiakii przeczytasz TUTAJ). Pózniejsze badania ustaliły częstość ich występowania celiakii u chorych na AIH na 2-20%,  z kolei częstość AIH u pacjentów z celiakią- 10%.

Częstość AIH jest większa u pacjentów z późno postawionym rozpoznaniem celiakii, co sugeruje możliwy związek z czasem ekspozycji na gluten.

Sama dieta bezglutenowa zwykle nie jest wystarczająca w celu uzyskanie remisji- konieczne jest także leczenie immunosupresyjne.

Jednak Kaukinen w swoim badaniu wykazał, że 3 spośród 4 chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby i celiakią po zastosowaniu diety bezglutenowej nie wymagało przeszczepu wątroby, do którego wcześniej byli kwalifikowani. Możliwe wyjaśnienie opiera się na tym, że dieta bezglutenowa zmniejsza działanie czynnika nasilającego proces autoimmunologiczny. W innym badaniu stwierdzono, że dieta bezglutenowa ze sterydami skutkowała większą liczbą remisji u pacjentów pediatrycznych z AIH i celiakią w porównaniu do AIH bez celiakii.

Ponadto pacjenci z celiakią i AIH mają mniej nawrotów choroby wątroby po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego w porównaniu do pacjentów bez celiakii.

AIH i celiakię cechuje wspólne podłoże immunologiczne. Prawie 95% chorych z celiakią wykazuje ekspresję genu HLA- DQ2, podczas gdy pozostali chorzy- DQ8. HLA- DR3 obecny w AIH ma silny związek z DQ2. Związek ten tłumaczy uszkodzenie hepatocytów i śluzówki jelita cienkiego w mechanizmie immunologicznym inicjowanym przez tranglutaminazę tkankową.

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC)

PSC jest chorobą dróg żółciowych charakteryzującą się zapaleniem i włóknieniem wewnątrz i/lub zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Nie zidentyfikowano charakterystycznych autoprzeciwciał.

Diagnoza opiera się na obecności charakterystycznych zmian w biopsji wątroby lub nieprawidłowości uwidocznionych w trakcie cholangiografii.

Możliwe są przypadki współwystępowania AIH i PSC. Jest to autoimmunologiczne zesztywniające zapalenie dróg żółciowych (ASC), obserwowane zwykle u dzieci.

Pierwsze opisy powiązań PSC z celiakią pochodzą z 1988. U pacjentów z biegunkami tłuszczowymi potwierdzano celiakię na podstawie zmian w biopsji jelita cienkiego oraz klinicznej odpowiedzi na leczenie dietą bezglutenową. Potem opisano kolejne takie przypadki, przy czym nie zawsze udawało się wykazać obecność przeciwciał typowych dla celiakii. Mimo to zastosowanie diety bezglutenowej dawało poprawę w zakresie objawów jelitowych i pozajelitowych, jednak ciężkie uszkodzenia wątroby nie zawsze odpowiadały na leczenie.

MacMathuna przebadał krew 69 pacjentów z PSC i zaobserwował, że u 55% z nich obecne były przeciwciała antyAGA, natomiast żaden z badanych pacjentów, nie miał typowych dla celiakii zmian w jelicie cienkim. Może to sugerować związek chorób wątroby nie tylko z celiakią, ale także z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten.

Pacjenci z PSC i celiakią mają ryzyko szybszej progresji choroby wątroby niż ci bez celiakii.

Pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC)

Pierwotna żółciowa marskość wątroby jest chorobą, w której dochodzi do autoimmunologicznego zapalenia i niszczenia wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, czego następstwem jest zastój żółci i marskość wątroby. Cechuje się występowaniem przeciwciał antymitochondrialnych.

Teorie na temat związku celiakii z pierwotną żółciową marskością wątroby raczej nie obejmują genów. Być może chodzi o zwiększoną przepuszczalność jelitową, która powoduje przechodzenie toksyn czy antygenów do krążenia wrotnego (czyli z jelit do wątroby), a to z kolei do uszkodzenia wątroby. Sugeruje się formowanie kompleksów immunologicznych, które na zasadzie mimikry molekularnej (podobieństwa budowy) powodują uszkodzenie wątroby. Możliwym antygenem w tym przypadku jest gluten.

Opisano przypadek pacjenta z celiakią, PBC i zakażeniem Helicobacter pylori, gdzie połączone leczenie dietą bezglutenową, eradykacją zakażenia i leczeniem kwasem ursodeoksycholowym (UDCA) przyniosło wyrazną poprawę w zakresie objawów, wyników badań i badania histopatologicznego.

Badania w kierunku celiakii powinny być rekomendowane u pacjentów z PBC, ponieważ dieta bezglutenowa może zmniejszać objawy choroby oraz chronić przed pojawieniem się innych chorób autoimmunologicznych i nowotworów jelit.

3. Kamica pęcherzyka żółciowego

Duża część osób z celiakią podaje, że przed diagnozą przeszli zabieg usunięcia pęcherzyka żółciowego.

Badanie prowadzone wśród 19 osób z celiakią, ale nie stosujących diety bezglutenowej, pokazało, że ich pęcherzyki żółciowe opróżniają się zdecydowanie wolniej pod wpływem tłuszczowego posiłku, niż osób bez celiakii. Może to być przyczyną powstawania kamieni cholesterolowych. Badanie przeprowadzone u pacjentów z celiakią już po wprowadzeniu diety ujawniły, że opróżnianie pęcherzyka powraca do normy.

Istnieją też jednak obserwacje przeciwne: celiakia nie powoduje zaburzeń pracy pęcherzyka żółciowego ani nie jest przyczyną kamicy.

Badanie sprzed wielu lat pokazało, że spośród 350 osób z celiakią tylko 9 miało usunięty pęcherzyk z powodu kamicy.

Nowsze obserwacje wskazują, że ryzyko kamicy u osób z celiakią rośnie z wiekiem- 20 % osób z celiakią w wieku powyżej 60 lat miało kamicę pęcherzyka żółciowego.

Jedna z hipotez na temat zwiększonego ryzyka tworzenia kamieni żółciowych, szczególnie cholesterolowych, w celiakii głosi, że celiakia może powodować niski poziom hormonu, który pobudza pęcherzyk do wydzielenia żółci. Tym hormonem jest cholecystokinina. Jest ona produkowana w jelicie cienkim, w którym w celiakii toczy się proces zapalny. Niedobór cholecystokininy powoduje, że pęcherzyk pracuje „leniwie”, a to z kolei może prowadzić do formowania kamieni.

4. Niealkoholowe stłuszczenie wątroby

Opisy przypadków oraz nieliczne badania wskazują na związek różnych form stłuszczeniowej choroby wątroby z celiakią.

Wigg stwierdził występowanie u 3 spośród 22 pacjentów przeciwciała antygliadynowych, a u jednego- atrofię kosmków jelitowych, co może sugerować nie tylko związek z celiakią, ale też nieceliakalną nadwrażliwością na gluten.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest częstą przyczyną podwyższonego poziomu transaminaz u osób otyłych(64%), a u 10% z nich stwierdzono obecność przeciwciał typowych dla celiakii. W ciągu roku diety bezglutenowej normalizowało się zarówno stężenie transaminaz, jak i przeciwciał.

Podwyższone ryzyko rozwoju stłuszczeniowej choroby wątroby było jeszcze rok po rozpoznaniu celiakii.

Ponieważ niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest schorzeniem często występującym w populacji ogólnej, trudno mówić o pewnej zależności z występowaniem celiakii- może to być zbieg okoliczności. Ale warto też pamiętać, że stłuszczenie wątroby może być wtórne do gwałtownego chudnięcia czy niedożywienia i stąd komplikować przebieg celiakii.

Więcej o stłuszczeniowej chorobie wątroby pisałam TUTAJ.

5. Marskość i niewydolność wątroby

Istnieją doniesienia o związku ciężkiego uszkodzenia wątroby z celiakią.

Pierwszy taki opis pochodził z Finlandii, gdzie u 4 pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby rozpoznano celiakię (chociaż jeden z nich miał wrodzone włóknienie wątroby jako wcześniej ustaloną przyczynę niewydolności wątroby). Dieta bezglutenowa w tych przypadkach zapobiegła potrzebie transplantacji. Autorzy następnie przeanalizowali krew 185 pacjentów po przeszczepie wątroby, u 4,3% z nich rozpoznali celiakię, co stanowi 4-10 x więcej niż przypadków celiakii w populacji ogólnej w Finlandii. Podobne badanie w USA wykazało jeszcze większy odsetek rozpoznań celiakii- między 4,3 a 14,2% w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby.

Wnioski

1. Zaburzenia związane z wątrobą są częstą manifestacją pozajelitową celiakii. Mogą obejmować łagodne postaci, jak celiakalne zapalenie wątroby, które ustępuje pod wpływem diety bezglutenowej, choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia immunosupresyjnego wspomaganego dietą bezglutenową lub ciężkie postaci wymagające przeszczepienia narządu.

2. W każdym przypadku choroby wątroby (także u dzieci) o niewyjaśnionej przyczynie czy autoimmunologicznej warto wziąć pod uwagę współwystępowanie celiakii, nawet jeśli nie stwierdza się innych charakterystycznych objawów celiakii

3. Leczenie dietą bezglutenową może stanowić skuteczną formę leczenia- pojedynczo lub w skojarzeniu i chronić pacjenta z uszkodzeniem wątroby przed rozwojem poważnych powikłań.

Literatura:

1. Castillo N i wsp. Prevalence of abnormal liver function tests in celiac disease and the effect of a gluten-free diet in the US population. Am J Gastroenterol. 2015 Aug;110(8):1216-22. doi: 10.1038/ajg.2015.192. Epub 2015 Jul 7.

2. Caterina Anania i wsp. Liver involvement in pediatric celiac disease. World J Gastroenterol. 2015 May 21; 21(19): 5813–5822.Published online 2015 May 21. doi: 10.3748/wjg.v21.i19.5813

3. Benini F i wsp. Slow Gallbladder Emptying Reverts to Normal but Small Intestinal Transit of a Physiological Meal Remains Slow in Celiac Patients During Gluten-Free Diet. Neurogastroenterology and Motility. 2012 Feb;24(2):100-7, e79-80.

4. Farnetti S i wsp. Functional and Metabolic Disorders in Celiac Disease: New Implications for Nutritional Treatment. Journal of Medicinal Food. 2014 Nov;17(11):1159-64.

5. Freeman HJ. Hepatobiliary and Pancreatic Disorders in Celiac Disease. World Journal of Gastroenterology. 2006 Mar 14; 12(10): 1503–1508.

6. Wang HH et al. Impaired Intestinal Cholecystokinin Secretion, a Fascinating but Overlooked Link Between Coeliac Disease and Cholesterol Gallstone Disease. European Journal of Clinical Investigat J Investig Med High Impact Case Rep. 2017 Apr-Jun; 5(2): 2324709617705679.

7. Umair Iqbal i wsp. Association of Autoimmune Hepatitis and Celiac Disease: Role of Gluten-Free Diet in Reversing Liver Dysfunction. World J Gastroenterol. 2017 Feb 7; 23(5): 776–791.Published online 2017 Feb 7. doi: 10.3748/wjg.v23.i5.776

8. Janaína Luz Narciso-Schiavon and Leonardo Lucca Schiavon. To screen or not to screen? Celiac antibodies in liver diseases . World J Gastroenterol. 2017 Feb 7; 23(5): 776–791.Published online 2017 Feb 7. doi: 10.3748/wjg.v23.i5.776

Prolaktyna- kiedy jest jej za dużo i co ją łączy z chorobami autoimmunologicznymi

Prolaktyna- kiedy jest jej za dużo i co ją łączy z chorobami autoimmunologicznymi

utworzone przez | kwi 16, 2018 | Choroby autoimmunologiczne

Prolaktyna jest hormonem, który odgrywa wiele ról w organizmie człowieka. Najbardziej znany jest kobietom planującym ciążę, ponieważ niepowodzenia na tym polu zawsze wiążą się z badaniem poziomu prolaktyny, który nierzadko okazuje się wysoki. Badania z ostatnich lat wskazują jednak na inną ważną rolę prolaktyny, mianowicie udział w powstawaniu chorób autoimmunologicznych. I dzisiaj tym się zajmiemy.

Co to jest prolaktyna?

Prolaktyna (PRL) jest hormonem wydzielanym przez przysadkę mózgową, a jej produkcja jest stale hamowana przez dopaminę (to dlatego w leczeniu hiperprolaktymenii stosuje się lek naśladujący działanie dopaminy- bromokryptynę).

Jest to najstarszy wydzielany przez przysadkę hormon, co oznacza, że nie jest on wyspecjalizowany, ale działa na komórki wielu narządów. Receptory dla PRL są obecne na różnych komórkach układu odpornościowego, jak monocyty, limfocyty , makrofagi, granulocyty itd. Związanie PRL z receptorem na tych komórkach wpływa na proliferację, różnicowanie, wydzielanie i przeżycie komórek.

Hormon może być produkowany również w miejscach poza przysadką, np. w jajnikach, prostacie, tkance tłuszczowej, gruczole piersiowym czy komórkach układu immunologicznego. Jednak PRL wydzielany poza przysadką ma inną wielkość i aktywność. Wydzielanie PRL zależy nie tylko od dopaminy, ale też od cytokin Il-1, 2, 6, które pobudzają, oraz endoteliny 3 i IFN gamma, które hamują produkcję PRL.

Jak prolaktyna wpływa na wydzielanie innych hormonów?

Prolaktyna zmniejsza produkcję gonadotropin- LH i FSH, co skutkuje zmniejszeniem produkcji estradiolu, upośledzeniem dojrzewania pęcherzyka Graafa i cyklami bezowulacyjnymi. Poziom powyżej 100 ng/ml wiąże się ze 100% bezowulacyjnych cykli.

W ten sposób wysokie stężenie PRL powoduje zaburzenia funkcji gonad, przede wszystkim prowadzi do niedoboru estrogenu. To z kolei niekorzystnie wpływa na gospodarkę lipidową, osteoporozę, zwiększa produkcję androgenów nadnerczowych (czyli hormonów nadających męski wygląd), zaburza produkcję insuliny w trzustce, zmniejsza syntezę globulin wiążących hormony płciowe przez wątrobę. Podniesiony poziom androgenów hamuje rozwój komórki jajowej. Zaburzenia te prowadzą do bezpłodności.

Objawy hiperprolaktynemii

Najczęstszymi objawami nadmiaru prolaktyny u kobiet w wieku rozrodczym są rzadkie miesiączki lub ich brak, niepłodność oraz mlekotok, u mężczyzn- spadek libido i ginekomastia. Objawy te wynikają z działania nadmiaru prolaktyny, która hamuje wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropiny przez przysadkę mózgową oraz pobudza wzrost komórek gruczołu piersiowego biorących udział w laktacji. Jednak większość przypadków hiperprolaktynemii pozostaje bezobjawowa.

Mlekotok jako objaw nadmiaru prolaktyny jest dużo częstszy u kobiet (90/100 tys) niż mężczyzn. Jednak działanie prolaktyny sprowadza się nie tylko do występowania tych objawów. Ma znaczenie dla funkcjonowania organizmu jako całości. Np. niedobór hormonów płciowych wynikający z hiperprolaktynemii negatywnie wpływa na masę kostną będąc przyczyną osteoporozy.

Kiedy prolaktyny jest za dużo?

O nadmiarze PRL mówimy, gdy stężenie badane na czczo wynosi powyżej 20 ng/ml u mężczyzn, 25 ng/ml u kobiet. Jednak z powodu fizjologicznych sytuacji wpływających na wysokość PRL, zaburzenie rozpoznaje się, gdy dwukrotne badanie wskaże nieprawidłowe stężenie lub wynik przekracza 5 x górna wartość normy w pojedynczym pomiarze.

Fizjologicznie stężenie PRL rośnie w ciąży i podczas laktacji- obserwowano zmiany st. PRL między 9 ng/dl przed karmieniem do 74 ng/dl 10 minut po zakończeniu karmienia, ale także w stresie czy podczas wysiłku fizycznego- wtedy jednak zwykle nie przekracza 2 x górnej granicy normy.

Wydzielanie prolaktyny stymuluje także dieta wysokobiałkowa, wyczerpanie fizyczne, stosunek płciowy, niedocukrzenie, głęboka faza snu (między 2 a 5 nad ranem).

10% przypadków wysokiego poziomu prolaktyny we krwi jest związana z obecnością makroprolaktynemii, kiedy przeciwciała wiążą się z cząsteczką PRL tworząc dużą cząsteczkę. Jej usuwanie jest wolniejsze niż wolnej prolaktyny, stąd badanie stężenia prolaktyny wskazuje nieprawidłowo wysoki wynik. Makroprolaktyna jest biologicznie nieaktywna i nie powoduje żadnych objawów. Dodanie polietylenu glikolu do próbki krwi pozwala na potwierdzenie tego zjawiska.

Prolaktyna jest usuwana przez nerki, stąd upośledzenie ich funkcji również wpłynie na zwiększenie jej stężenia. Stężenie prolaktyny powyżej 100 ng/ml budzi podejrzenie gruczolaka przysadki i wymaga wykonania rezonansu magnetycznego w celu potwierdzenia lub wykluczenia.

Ważną przyczyną hiperprolaktynemii jest niedoczynność tarczycy. Wynika to z braku hamującego wpływu hormonów tarczycy na wydzielanie TRH, czyli hormonu tyreotropowego. W sytuacji niedoboru hormonów tarczycy rośnie stężenie TRH, a to z kolei pobudza wydzielanie PRL.

Jakie badania przy wysokim poziomie prolaktyny?

Stwierdzenie hiperprolaktynemii uzasadnia dalsze badania: estradiolu, testosteronu, gonadotropin – FSH i LH, funkcji tarczycy, nerek, wykluczenia ciąży. Stężenie prolaktyny powyżej 100 ng/ml budzi podejrzenie gruczolaka przysadki i wymaga wykonania rezonansu magnetycznego w celu potwierdzenia lub wykluczenia. Stwierdzenie obecności gruczolaka powyżej 1 cm nakazuje wykonanie następnych badań- ocenę pola widzenia i poziomu innych hormonów wydzielanych przez przysadkę.

Prolaktyna i układ immunologiczny

Istnieje duża dysproporcja występowania chorób autoimmunologicznych między kobietami i mężczyznami. Prawdopodobnie odgrywają tu rolę hormony płciowe, które w różny sposób wpływają na układ odpornościowy: PRL i estrogeny pobudzają, progesteron i testosteron go hamują. Większa częstość zachorowań u kobiet w okresie rozrodczym, nowe zachorowania lub nawroty choroby w czasie ciąży lub po porodzie potwierdzają ich znaczenie.

Macierzyństwo stanowi duże wyzwanie dla układu immunologicznego. Kobiety mają tendencję do nasilonych reakcji immunologicznych, większej zdolności prezentowania antygenu, produkowania autoprzeciwciał i wyższego poziomu przeciwciał.

Prolaktyna pełni rolę zarówno hormonu jak i cytokin. Wpływa na modulację układu immunologicznego. Zmniejsza usuwanie autoreaktywnych limfocytów B, co sprzyja autoimmunizacji. Dlatego hiperprolaktynemię podejrzewamy o wywoływanie i nasilenie różnych chorób autoimmunologicznych.

Prolaktyna w chorobach autoimmunologicznych

Stwierdzono związek między poziomem PRL a aktywnością takich chorób jak toczeń (15- 33%), zespół antyfosfolipidowy (12%), sklerodermia (13- 59%) reumatoidalne zapalenie stawów czy kardiomiopatiia poporodowa. W obserwacjach prowadzonych w trakcie ciąży wysoki PRL był związany z obecnością antykoagulanta toczniowego, aktywnością choroby i złym rokowaniem zarówno dla matki jak i płodu. Z kolei obecność przeciwciał przeciw prolaktynie (co powoduje zmniejszenie jej stężenia) jest związana z mniejszą aktywnością choroby i lepszym rokowaniem.

Podawanie ciężarnym bromokryptyny chroniło przed nawrotem choroby, łagodziło przebieg choroby i pozwalało na zmniejszenie dawek glikokortykosteroidów. Być może podawanie bromokryptyny będzie w przyszłości wykorzystywane do kontrolowania choroby, a pomiar stężenia prolaktyny- wykorzystywany jako marker aktywności choroby.

Wg różnych danych hiperprolaktynemia jest obecna u 5- 20, a nawet 57 % pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy (Hashimoto i Graves), przy czym 2 x częściej- w niedoczynności tarczycy. Jednak jest szczególnie częsta w grupie pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy, szczególnie gdy TSH> 7-8mIU/l. Stwierdzenie subklinicznej niedoczynności tarczycy i hiperprolaktynemii może być wskazaniem do wcześniejszego rozpoczęcia podawania L- tyroksyny.

W celiakii także obserwuje się związek między aktywnością choroby, stopniem zniszczenia kosmków i poziomu przeciwciał przeciw endomysjum i tranglutaminazie tkankowej a poziomem prolaktyny (o przeciwciałach w celiakii możesz przeczytać TUTAJ). Obserwacje wskazują, że, że po 6 miesiącach diety bezglutenowej stężenie PRL maleje.

Niewykluczone, że związek PRL z chorobami autoimmunologicznymi ma podłoże genetyczne. Gen dla PRL jest zlokalizowany na chromosomie 6 blisko regionu HLA- DRB1, który leży u podłoża niektórych chorób autoimmunologicznych. Jeśli uzna się inicjującą rolę PRL na rozwój chorób autoimmunologicznych, pamiętać należy, że konieczna jest obecność genów warunkujących podatność na te choroby.

Leczenie hiperprolaktynemii zależy od ciężkości objawów, chęci pacjentki do posiadania dziecka lub obecności gruczolaka przysadki. Ponieważ leczenie zawsze wymaga współpracy z lekarzem nie będę prezentować tutaj możliwości leczenia. Jednak potwierdzenie związku między prolaktyną a aktywnością choroby autoimmunologicznej być może w przyszłości zaowocuje nowym wskazaniem do leczenia tego zaburzenia, mianowicie hamowanie aktywności chorób autoimmunologicznych.

Również musimy pamiętać, że jeśli hiperprolaktynemia wynika z niedoczynności tarczycy, w pierwszej kolejności należy dążyć do dostarczenia odpowiedniej dawki L- tyroksyny. Jeśli jej dawka jest za mała, prowadzi do przerostu przysadki i zwiększonej produkcji prolaktyny.

Podsumowanie

1. Prolaktyna jest hormonem, którego wydzielanie i działanie zależy od innych hormonów oraz cytokiną, która reguluje pracę układu odpornościowego.

2. Trwające od kilku lat badania potwierdzają znaczenie prolaktyny w inicjowaniu i podtrzymywaniu aktywności chorób autoimmunologicznych

3. Jeśli potwierdzą się pierwsze pozytywne efekty, leki zmniejszające wydzielanie prolaktyny znajdą zastosowanie w kontrolowaniu aktywności chorób z autoagresji

Literatura

1. Vânia Vieira Borba, Gisele Zandman-Goddard and Yehuda Shoenfeld Prolactin and Autoimmunity. Front Immunol. 2018; 9: 73. Published online 2018 Feb 12. doi: 10.3389/fimmu.2018.00073

2. Chen AX, Burt MG. Hyperprolactinaemia. Aust Prescr. 2017 Dec;40(6):220-224.

3. Neera Sharma, Deep Dutta and Lokesh Kumar Sharma. Hyperprolactinemia in Children with Subclinical Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec; 9(4): 350–354. Malays J Med Sci. 2016 Sep; 23(5): 51–56.

4. Orbach H i wsp. Novel biomarkers in autoimmune diseases: prolactin, ferritin, vitamin D, and TPA levels in autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2007 Aug;1109:385-400.

.
Czy nieceliakalna nadwrażliwość na gluten to kolejna choroba autoimmunologiczna?

Czy nieceliakalna nadwrażliwość na gluten to kolejna choroba autoimmunologiczna?

utworzone przez | mar 5, 2018 | Choroby autoimmunologiczne, Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten (NCGS- non- celiac gluten sensitivity) jako choroba budzi skrajne emocje. Jedni upatrują w niej rozwiązania wszystkich problemów ze zdrowiem, inni traktują jako kolejną modę, która przeminie za kilka lat. Chociaż jej istnienie zostało już oficjalnie potwierdzone, wciąż pojawiają się głosy, że jedynym uzasadnieniem dla diety bezglutenowej jest potwierdzona w badaniach celiakia, natomiast reszta ludzi unikających glutenu robi to na własną rękę ryzykując cukrzycą i zawałami serca.

Jednak coraz nowsze badania dostarczają informacji, że nieceliakalną nadwrażliwość na gluten należy rozpatrywać nie tylko w kontekście bólów brzucha i złego samopoczucia. Okazuje się bowiem, że choroba taka banalna może nie być. Świadczyć mogą o tym objawy pozajelitowe wskazujące, że choroba wychodzi poza przewód pokarmowy oraz pobudzenie układu immunologicznego. Ma ono nieco innych charakter niż celiakia. I chociaż nie znamy markerów immunologicznych tej choroby (np. przeciwciał służących do postawienia rozpoznania i kontrolowania leczenia), NCGS może okazać się kolejną chorobą autoimmunologiczną.

Choroby autoimmunologiczne stanowią obecnie prawdziwe wyzwanie dla badaczy i lekarzy. Liczba chorych rośnie lawinowo. Powiększa się również lista chorób. Chociaż przemysł farmaceutyczny dostarcza coraz to nowych leków, gdy pojawi się choroba, wciąż zadajemy sobie pytanie: dlaczego?

Co to jest choroba autoimmunologiczna?

Istotą chorób autoimmunologicznych jest wadliwe działanie układu odpornościowego. Układ odpornościowy jest nam potrzebny do obrony przed intruzami: bakteriami chorobotwórczymi, wirusami czy pasożytami. Jednak u pewnych osób pod wpływem pewnych czynników układ odpornościowy zaczyna się mylić, nie potrafi odróżnić wroga od komórki gospodarza. W efekcie strzela nabojami na oślep- produkuje przeciwciała zarówno przeciw drobnoustrojom chorobotwórczym, jak i przeciw tkankom własnego organizmu. W atakowanym narządzie rozwija się stan zapalny, który może doprowadzić do jego zniszczenia. Tak się dzieje w przypadku choroby Hashimoto, czyli limfocytarnego zapalenia tarczycy, które nieleczone prowadzi do niedoczynności tarczycy (więcej przeczytasz TUTAJ).

Wielu lekarzy wciąż uważa, że choroba autoimmunologiczna jest efektem nadmiernego pobudzenia układu immunologicznego, stąd celem leczenia powinno być jego wyciszenie przez zastosowanie leków immunosupresyjnych. Jednak rezultatem takiego działania jest zarówno wyciszenie reakcji autoimmunologicznej, jak i prawidłowej reakcji obronnej przed infekcją. W następstwie tego człowiek staje się bezbronny wobec banalnej infekcji. Z kolei odstawienie leczenia immunosupresyjnego wiąże się z dużą częstością nawrotu choroby.

Czynniki potrzebne do zainicjowania choroby autoimmunologicznej

Dotychczas niewiele wiedzieliśmy na temat możliwości zapobiegania chorobom autoimmunologicznym, ponieważ nie znaliśmy czynników potrzebnych do zapoczątkowania choroby.

Brakujących danych dostarczyły badania przeprowadzone przez grupę Alessio Fasano, w których wykazano na modelu celiakii, że do rozwoju choroby autoimmunologicznej potrzebne są 3 składowe: podatność genetyczna, czynnik środowiskowy, nieszczelna bariera jelitowa.

1. Podatność genetyczna

Podatność genetyczną dziedziczymy po naszych rodzicach. To dlatego pewne choroby częściej pojawiają się w niektórych rodzinach. Jak dotąd nie mamy wpływu na zawartość naszych genów, jednak istnieją przesłanki na temat tego, że nie każda choroba zapisana w genach musi się ujawnić. Tak się dzieje np. w przypadku celiakii- chociaż 30% ludzi posiada geny warunkujące wystąpienie choroby, na celiakię zapada jedynie 1%. Nie wiemy dokładnie na czym to polega, ale istnieje możliwość włączania lub wyłączania genów potrzebnych do rozwoju choroby. Prawdopodobnie duży udział w tym procesie należy do mikrobioty jelitowej.

Ale wpływ na ekspresję genów wywiera również jedzenie. Badaniem wpływu składników żywności na włączanie lub wyłączanie genów zajmuje się gałąź nauki zwana nutrigenomiką. Jeśli znamy informację zapisaną w genach o podatności na wystąpienie pewnych chorób, tak możemy skonstruować dietę, aby tych genów nie uruchomić. Rzadko jednak badamy podatność genetyczną przed wystąpieniem choroby.

Jak dotąd badacze mało uwagi poświęcali zagadnieniu podatności genetycznej w przypadku nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten. O ile geny HLA DQ2 i/lub DQ8 są obecne niemal we wszystkich przypadkach celiakii, tak nie znamy takiej zależności u chorych z NCGS. Przypuszcza się jednak, że obecność tych genów jest istotna dla uruchomienia odpowiedzi immunologicznej i zainicjowania choroby, podobnie jak w celiakii.

2. Czynnik środowiskowy

W przypadku większości chorób autoimmunologicznych czynnik środowiskowy wyzwalający chorobę pozostaje nieznany. W przypadku celiakii jest to gluten- celiakia nie rozwinie się u osoby, która nie spożywa glutenu.

Podobnie dzieje się w przypadku NCGS. Spożywanie glutenu jest czynnikiem wyzwalającym chorobę. Pytanie jednak, czy również dzieje się to w mechanizmie autoimmunologicznym.

U połowy pacjentów podejrzewanych o NCGS (a wiemy z poprzednich wpisów- np. TUTAJ, że jest to rozpoznanie kliniczne, czyli stawiane na podstawie objawów) stwierdza się obecność przeciwciał antygliadynowych w klasie IgA (pisałam o nich też TUTAJ). Świadczą one z jednej strony o pobudzeniu układu immunologicznego pod wpływem kontaktu z elementami glutenu, z drugiej jednak nie wiemy, jakie znaczenie ma ich obecność- czy mogą skierować się przeciw tkankom własnego organizmu albo czy mogą im towarzyszyć inne przeciwciała, specyficzne dla określonych narządów.

Nieco więcej danych na ten temat dostarczyło badanie z 2017 roku (autorzy A. Vojdani i J. Lambert), a więc całkiem świeże, w którym oceniano współwystępowanie przeciwciał przeciw składnikom glutenu oraz przeciw tkankom własnego organizmu. Wyodrębniono 45 pozytywnych i 45 negatywnych próbek krwi na obecność przeciwciał IgG przeciw składnikom glutenu. W grupie bez przeciwciał 35% osób miało obecne przeciwciała przynajmniej przeciw jednej tkance (ale mieli oni obecne inne autoprzeciwciała- przeciwciała IgA związane z celiakią lub przeciwciała przeciw składnikom mleka). W grupie z obecnymi przeciwciałami IgG aż 64% surowic reagowało z przynajmniej jedną tkanką. Co ciekawe, najczęściej obecne były przeciwciała przeciw elementom układu nerwowego. Potwierdza to obserwacje specjalistów, że w NCGS częściej w porównaniu do celiakii dochodzi do powikłań ze strony układu nerwowego.

Na drugim miejscu pod względem częstości występowania były przeciwciała skierowane przeciw nadnerczom, a na trzecim- serca.

Informacje z tego badania są niezwykle istotne z dwóch powodów:

– dostarczają dowodów, że gluten może być czynnikiem wywołującym reakcję układu immunologicznego przeciwko własnym tkankom
– NCGS można podejrzewać w przypadkach niewyjaśnionych objawów poza przewodem pokarmowym, szczególnie ze strony układu nerwowego, którego zajęcie wydaje się być w tej jednostce najczęstsze
– ścisła dieta bezglutenowa jest lekiem w przypadku NCGS nie tylko w celu wyeliminowania objawów ze strony przewodu pokarmowego, ale także uniknięcia rozwoju chorób autoimmunologicznych. Dlatego niedopuszczalne jest z mojego punktu widzenia twierdzenie, że w przypadku NCGS można odstąpić od ścisłego przestrzegania diety bezglutenowej.

Wykrycie przeciwciał przeciw własnym tkankom może wyprzedzać pojawienie się objawów choroby o nawet 10 lat. Jest to więc ostatni dzwonek na wprowadzenie zmian, które powstrzymają rozwój choroby, zanim ta ujawni się w całej okazałości.

3. Zwiększona przepuszczalność jelitowa, czyli przeciekające jelito (ang. leaky gut syndrom)

To trzeci element potrzebny do zainicjowania reakcji autoimmunologicznej.

Bariera jelitowa, poprzez blokowanie wstępu obcym antygenom do nabłonka jelitowego, jest ważnym elementem układu odpornościowego (więcej o niej pisałam TUTAJ i TUTAJ). W prawidłowych warunkach bariera ta nie przepuszcza obcych cząsteczek zawartych w jedzeniu, a warunkuje to zamknięcie połączeń ścisłych (tzw. tight junctions) między komórkami nabłonka jelitowego. Okazuje się jednak, że wyjątkiem jest tu gliadyna, czyli białko obecne w glutenie. Ma ono zdolność otwierania połączeń ścisłych poprzez wpływ na uwalnianie zonuliny, przy czym efekt ten wywiera zarówno u osób zdrowych, u osób z celiakią, jak i u osób z NCGS. Różnica tylko polega na czasie trwania i nasileniu otwarcia połączeń ścisłych. Najmniejszy stopień uszkodzenia bariery jelitowej stwierdzono u osób zdrowych i chorych z celiakią stosujących dietę bezglutenową, największy- u osób z aktywną celiakią i NCGS.

Podsumowanie:

– coraz więcej danych wskazuje na pobudzenie układu immunologicznego w NCGS, prawdopodobnie jednak nie umiemy go prawidłowo odczytać
– teoretycznie NCGS spełnia kryteria rozwoju choroby autoimmunologicznej (przynajmniej w części przypadków)
– dieta bezglutenowa, a więc usunięcie czynnika inicjującego proces zapalny, zatrzymuje chorobę.

Czas jednak pokaże, czy tak jest w rzeczywistości. Jednak obserwując postęp w badaniach nad NCGS, a raczej jego marne tempo wynikające z braku zainteresowania jednostek finansujących, mogą minąć dekady, zanim dowiemy się, jak jest naprawdę.

Literatura:
1. Lambert and Vojdani, J Clin Cell Immunol 2017, 8:5 DOI: 10.4172/2155-9899.1000521

2. Hollon J, Puppa EL, Greenwald B, Goldberg E, Guerrerio A, Fasano A. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients. 2015 Feb 27;7(3):1565-76. doi: 10.3390/nu7031565.