Tkanka tłuszczowa i mięśniowa jako organy wydzielnicze

Tkanka tłuszczowa i mięśniowa jako organy wydzielnicze

utworzone przez | gru 18, 2023 | Metabolizm

Tkankę tłuszczową i mięśniową długo postrzegano jako tkanki jedynie biernie uczestniczące w różnych zjawiskach (fizjologicznych czy patologicznych) w organizmie człowieka. Dziś natomiast wiemy, że obie biorą aktywny udział w zapobieganiu czy rozwoju różnych chorób. Wiedza ta jest stosunkowo świeża i powoli odkrywana na przestrzeni ostatnich 30 lat. Mimo to już teraz wiemy, że zarówno tkanka tłuszczowa, jak i mięśniowa wydzielają substancje o wszechstronnym wpływie na organizm, stanowiąc odrębne i zaawansowane organy wydzielnicze.
Nadmierna masa ciała i otyłość stanowią jeden z kluczowych problemów zdrowotnych na całym świecie. Najważniejszą przyczyną tego trendu jest przyjmowanie zbyt dużej ilości energii w stosunku do zapotrzebowania, a ta gromadzi się w postaci tkanki tłuszczowej. Często, choć nie zawsze, temu gromadzeniu energii i rozrostowi tkanki tłuszczowej towarzyszą zmiany w obrębie tkanki mięśniowej.

Tkanka tłuszczowa

Tkanka tłuszczowa stanowi złożony organ składający się adipocytów i ich prekursorów, komórek śródbłonka, fibroblastów oraz komórek immunologicznych, takich jak makrofagi, komórki dendrytyczne oraz limfocyty T. Wszystkie te komórki pełnią rolę wydzielniczą, uwalniając różne metabolity, lipidy, cytokiny i adipokiny.
Główne komórki tkanki tłuszczowej stanowią adipocyty. Wśród nich wyróżniamy dwie populacje komórek o różnych funkcjach i budowie: białe i brązowe. Białe adipocyty zawierają duże krople tłuszczu i stosunkowo niewiele mitochondriów, a ich ich głównym zadaniem jest gromadzenie zapasów energii. Adipocyty brązowe z kolei zawierają drobne kropelki tłuszczu oraz wiele mitochondriów, dzięki czemu przyczyniają się do zwiększenia wydatkowania energii. Ta właściwość tkanki tłuszczowej brązowej zależy od obecności białka UCP1, zwanego termogeniną, które umożliwia rozproszenie jonów kationowych na wewnętrzej powierzchni błony mitochondrialnej, co prowadzi do zwiększenia produkcji energii cieplnej (ale nie energii zgromadzonej w ATP).
Obie populacje adipocytów tworzą skupiska zwane odpowiednio tkanką tłuszczową białą i brązową.

Tkanka tłuszczowa jako tkanka hormonalnie czynna

Tkanka tłuszczowa jest złożonym organem wydzielania wewnętrznego, a jej kluczową rolą jest utrzymywanie homeostazy energetycznej organizmu.
W prawidłowych warunkach tkanka tłuszczowa odgrywa rolę w regulacji gospodarowania energią poprzez gromadzenie tłuszczu, który można wykorzystać w okresie poszczenia (dzięki czemu oszczędzane są cenne białka), ale też w regulowaniu metabolizmu, apetytu, reprodukcji, aktywności układu immunologicznego.

Role te tkanka tłuszczowa wypełnia poprzez wydzielanie cząsteczek sygnałowych: adipokin i cytokin. Są one kluczowe dla utrzymania zdrowia, jednak mogą też przyczyniać się do patologii, takich jak otyłość. Swój udział w rozwoju otyłości ma biała tkanka tłuszczowa.

Adipokiny i cytokiny

Adipocyty wydzielają adipokiny. Są to cząsteczki sygnałowe, które regulują szereg procesów biologicznych poprzez mechanizmy autokrynne (działąjąc na komórkę, która je uwolniła), parakrynne (działając na sąsiednie komórki) i endokrynne (gdy drogą krwi przenoszone są do odległych miejsc działania).
Adipokiny uczestniczą w regulowaniu równowagi między głodem a sytością, odkładaniem i wydatkowaniem energii, tolerancji glukozy, uwalniania i wrażliwości na insulinę, wzrostu komórki, zapalenia; regulują też angiogenezę (czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych) i reprodukcję. Są zaangażowane w regulację gospodarki węglowodanowej i wrażliwości na insulinę, stąd zaburzenia w ich wydzielaniu mogą przyczyniać się do rozwoju cukrzycy typu 2.
Narządami docelowymi, na które działają adipokiny, są m.in. mózg, wątroba, mięśnie, trzustka, śledziona i węzły chłonne.
Cytokiny uwalnianie z tkanki tłuszczowej także uczestniczą w komunikacji między komórkami, jednak ich zasadniczą funkcją jest regulacja odpowiedzi immunologicznej. Mogą one być bezpośrednio uwalniane z tkanki tłuszczowej, ale też innych populacji komórek towarzyszących adipocytom (fibroblastom czy komórkom immunologicznym).

Gdy tkanki tłuszczowej jest za dużo

Otyłość wywołana nadmiarem spożywanej energii zmienia tkankę tłuszczową nie tylko poprzez zwiększenie jej rozmiarów. Zmienia skład komórek, które ją tworzą, także zmienia funkcjonowanie adipocytów. Wiele adipocytów w rozwiniętej tkance tłuszczowej narażonych jest na hipoksję (niedobór tlenu) z powodu niedostatecznego rozwoju naczyń krwionośnych w jej obrębie. I to hipoksja wydaje się być czynnikiem inicjującym stan zapalny towarzyszący nadmiarowi tkanki tłuszczowej i otyłości. Prowadzi do zwiększonego uwalniania adipokinin z adipocytów oraz utraty tolerancji na insulinę i procesu zapalnego.

Leptyna i adiponektyna- najważniejsze adipokiny

Leptyna jest białkiem produkowanym głównie przez dojrzałe adipocyty białej tkanki tłuszczowej. Jej działanie na receptor zlokalizowany w mózgu w podwzgórzu hamuje łaknienie i zwiększa wydatkowanie energii. Poziom krążącej we krwi leptyny odzwierciedla zapasy energii zgromadzonej w tkance tłuszczowej. Obniżenie poziomu leptyny we krwi w wyniku redukcji tkanki tłuszczowej powoduje odpowiedź na poziomie hormonalnym i behawioralnym, której celem jest uzupełnienie utraconych zasobów. Skutkuje to zwiększonym apetytem i skłania do jedzenia, prowadzi też do zmniejszonego wydatkowania energii oraz zahamowania procesów zużywającyh duże ilości energii, jak odporność czy reprodukcja.
Ludzie i zwierzęta z mutacjami w obrębie genu kodującego leptynę lub receptora dla leptyny mają nasilony apetyt, czego efektem jest przyjmowanie nadmiernej ilości energii oraz otyłość. Jednak wiele postaci ludzkiej otyłości nie podlega korekcji pod wpływem leptyny, co wskazuje na oporność na jej działanie. Fizjologicznie wydaje się, że kluczowe znaczenie ma jej niski poziom, który w sytuacji głodu czy poszczenia stanowi silny bodziec do zwiększenia łaknienia oraz oszczędnego gospodarowania energią.
Adiponektyna jest hormonem białkowym produkowanym zarówno w białej, jak i brązowej tkance tłuszczowej, w największej ilości w tkance tłuszczowej podskórnej. Ale paradoksalnie jej największe stężenia we krwi występują przy małej masie tkanki tłuszczowej (i odwrotnie- im więcej tkanki tłuszczowej podskórnej, tym niższy poziom adiponektyny). Zadaniem adiponektyny jest poprawa wrażliwości na insulinę poprzez działanie na dwa typy receptorów: w mięśniach aktywuje szlak AMPK, w wątrobie hamuje uwalnianie glukozy.
Dodatkowo działa w układzie nerwowym stymulując apetyt i zmniejszając wydatkowanie energii; być może ma też wpływ na neurodegenerację.

Inne adipokiny

W tkance tłuszczowej powstają także inne hormony związane opornością na insulinę i zespołem metabolicznym.
Do nich należą rezystyna, aczkolwiek jej wpływ na działanie insuliny potwierdzono jedynie u myszy. U ludzi produkowana jest głównie przez komórki układu immunologicznego- makrofagi, tym samy stanowiąc łącznik między zawartością tkanki tłuszczowej a odpornością.
Białko wiążące retinol typu 4 (RBP4), produkowane głównie przez tkankę tłuszczową i wątrobę, aktywuje stan zapalny w tkance tłuszczowej przyczyniając się do insulinooporności. Vaspina działa jako hormon poprawiający wrażliwośc komórek na insulinę, podobnie jak omentyna, chociaż ta druga powstaje z komórek tkanki tłuszczowej niebędących adipocytami.

Adipokiny w otyłości

Otyłość związana jest z podwyższonym poziomem leptyny we krwi. Pacjenci z najwyższymi poziomami leptyny mieli najwyższe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w trakcie 6- letniego okresu obserwacji. W innym badaniu pacjenci z najwyższymi poziomami insuliny we krwi mieli najwyższe poziomy leptyny. W kolejnym z kolei stwierdzono, że oporność na insulinę oceniana wskaźnikiem HOMA-IR pozytywnie korelowała z podwyższonym poziomem leptyny u obu płci.
Inaczej jednak leptyna działa w tkance mięśniowej- tutaj poprawia wrażliwośc na indulinę.
Poza tym jest zaangażowana w odporność komórkową- reguluje polaryzację limfocytów sprzyjając uwalnianiu cytokin o działaniu prozapalnym związanych z ramieniem Th1.
Leptyna jest hormonem zaangażowanym w homeostazę glukozy w mechanizmach centralnym i obwodowym. Centralnie integruje sygnały dotyczące przyjmowaniu i wydatkowaniu energii. Obwodowo reguluje homeostazę glukozy i tłuszczów w wielu tkankach. Krytycznie wysokie wysokie poziomy leptyny we krwi prowadzą do oporności na jej działanie, czego efektem jest rozregulowanie osi leptynowej i dalszy rozwój powikłań otyłości, w tym cukrzycy.
Adiponektyna jest cząsteczką sygnałową adipocytów, która chroni przed rozwojem chorób powiązanych z otyłością, jak cukrzyca typu 2. Jej poziom odwrotnie koreluje z opornością na insulinę, otyłością brzuszną czy poziomem cytokin prozapalnych, jest więc adipokiną ochronną. Wysoki poziom adiponektyny z kolei jest skorelowany z wrażliwością na insulinę oraz wysokim poziomem lipoprotein o dużej gęstości HDL. Jest natomiast obniżony u osób z otyłością lub ze stanem przedcukrzycowym. Hormon ten jest postrzegany jako uwrażliwiający komórki na działanie insuliny oraz hamujący odkładanie tłuszczu w mięśniach i wątrobie poprzez nasilenie beta-oksydacji.
Otyłość centralna (czyli trzewna) związana z chorobami metabolicznymi jest nasilana przez  niskie poziomy adiponektyny. Niskie poziomy adiponektyny ponadto sprzyjają stanowi zapalnemu o niskim stopniu nasilenia towarzyszącemu otyłości centralnej. Nie wiadomo dokładnie, co jest przyczyną, a co skutkiem, ale albo czynniki prozapalne hamują wydzielanie adiponektyny, albo obniżona adiponektyna sprzyja produkcji cytokin prozapalnych.

Tkanka mięśniowa jako organ wydzielniczy

Także tkanka mięśniowa jest tkanką hormonalnie czynną- produkuje i wydziela liczne miokiny działające autokrynnie, parakrynnie i endokrynnie (a więc na komórki, które je wydzielają, na sąsiednie komórki oraz komórki odległe, do których dostają się drogą krwi).
Miokiny produkowane są pod wpływem aktywności fizycznej. Wiążą one aktywność mięśni z funkcjonowaniem innych tkanek: mózgu, kości, skóry, trzustki, jelit czy tkanki tłuszczowej.
Podejrzewano od wielu lat, że impulsy pochodzące z mięśni szkieletowych przekazywane do innych organów nie są wyłącznie przenoszone drogą nerwową. Wiadomo też było, że aktywność fizyczna wpływa na inne, poza tkanką mięśniową organy, jak wątroba, mózg czy tkanka tłuszczowa. Dopiero w XXI wieku odkryto cytokiny produkowane i uwalniane przez mięśnie do krwi, m.in. in jest to interleukina 6 (Il-6) wywołująca liczne efekty metaboliczne. W ślad za odkryciem pochodzącej z mięśni Il-6 odkryto około 650 kolejnych miokin, aczkolwiek efekty biologiczne poznano w przypadku zaledwie kilku procent z nich. Niektóre z nich są odpowiedzialne za dostarczanie energii w przypadku intensywnej aktywności fizycznej. Inne są zaangażowane w proliferację, różnicowanie i regenerację mięśni niezależnie od aktywności fizycznej. Poznano także miokiny o funkcjach przeciwnowotworowych.
Niektóre miokiny wywołują efekt w samych mięśniach regulując ich masę.

Interleukina 6 jako najlepiej poznana miokina

Il-6 sprzyja miogenezie, ale też reguluje metabolizm lipidów i glukozy. Brak aktywności fizycznej powoduje wysoki podstawowy poziom Il-6 we krwi. Intensywna aktywność wywołuje zwyżkę Il-6 we krwi, ale efekt ten osłabiają powtarzające się treningi.
Il-6 zwiększa podstawowy i zależny od insuliny wychwyt glukozy przez komórki, a także beta- oksydację kwasów tłuszczowych- oba te zjawiska są zależne od enzymu AMPK. Jest to ten enzym, poprzez który działąją stosowane w regulowaniu gospodarki węglowodanowej metformina czy berberyna, natomiast naturalnym aktywatorem tego szlaku są restrykcje kaloryczne oraz aktywność fizyczna.

Podsumowanie

Nie od dziś wiemy, że tkanki tłuszczowa i mięśniowa zaangażowane są w nasze zdrowie i choroby: zbyt duża ilość tkanki tłuszczowej oraz mała aktywność mięśni kojarzone są ze zwiększonym ryzykiem chorób o podłożu metabolicznym, ale także autoimmunologicznych czy nowotworów. Długo natomiast nie było jasne, jakie mechanizmy się za tym kryją. Dziś wiemy, że obie tkanki są ważnymi organami wydzielniczymi produkującymi cząsteczki sygnałowe o różnorodnym i ważnym wpływie na funkcjonowanie organizmu.

 

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o nowych wpisach na blogu oraz informacje na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na co dwutygodniowy newsletter:

Literatura:

Funcke JB, Scherer PE. Beyond adiponectin and leptin: adipose tissue-derived mediators of inter-organ communication. J Lipid Res. 2019 Oct;60(10):1648-1684.
Kahn CR, Wang G, Lee KY. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019 Oct 1;129(10):3990-4000.
Booth A, Magnuson A, Fouts J, Foster MT. Adipose tissue: an endocrine organ playing a role in metabolic regulation. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Apr 1;26(1):25-42.
McNeely MJ, Boyko EJ, Weigle DS, Shofer JB, Chessler SD, Leonnetti DL, Fujimoto WY. Association between baseline plasma leptin levels and subsequent development of diabetes in Japanese Americans. Diabetes Care 1999;22:65–70.
Wauters M, Considine RV, Yudkin JS, Peiffer F, De Leeuw I, Van Gaal LF. Leptin levels in type 2 diabetes: associations with measures of insulin resistance and insulin secretion. Horm Metab Res 2003;35:92–6.
Severinsen MCK, Pedersen BK. Muscle-Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines. Endocr Rev. 2020 Aug 1;41(4):594–609. doi: 10.1210/endrev/bnaa016.
Co to jest odporność? Podstawy funkcjonowania układu immunologicznego

Co to jest odporność? Podstawy funkcjonowania układu immunologicznego

utworzone przez | paź 1, 2022 | Układ immunologiczny

Przewlekłe choroby o podłożu zapalnym stanowią duży problem medyczny- występują coraz częściej, są trudne do zdiagnozowania i trwałego wyleczenia. Żeby jednak wyjaśnić mechanizmy leżące u podłoża przewlekłych stanów zapalnych, należy poznać (lub odświeżyć) podstawy funkcjonowania układu immunologicznego oraz odpowiedzieć na pytanie: co to jest odporność?

Co to jest odporność?

Odporność w ujęciu biologicznym oznacza brak podatności na szkodliwe działanie czynników infekcyjnych, jak bakterie, wirusy, grzyby oraz nieinfekcyjnych, jak składniki środowiska, komórki nowotworowe czy nawet elementy własnego organizmu. Komórki, tkanki oraz cząsteczki, które uczestniczą w tych procesach tworzą układ immunologiczny (inaczej nazywany odpornościowym), a skoordynowaną odpowiedź tych komórek i cząsteczek nazywamy odpowiedzią immunologiczną.

Odporność jest wynikiem wspólnego działania mechanizmów odporności wrodzonej i nabytej.

Odporność wrodzona- szybka i nieswoista

Odporność wrodzona dysponuje mechanizmami wykrywającymi zagrożenie szybko i identycznie przy każdorazowym kontakcie z danym patogenem (dlatego to ramię układu immunologicznego nazywamy nieswoistym). Podstawową reakcją komórek odporności wrodzonej na inwazję patogenu jest ostry odczyn zapalny. Jego celem jest eliminacja szkodliwego czynnika i naprawa uszkodzonych tkanek.

Elementy odporności wrodzonej to:

  • bariery anatomiczne, np. skóra, błony śluzowe, bariera jelitowa, bariera krew- mózg
  • odruchy obronne, np. kaszel, odruch wymiotny
  • aktywność dopełniacza i białek ostrej fazy
  • wydzielanie substancji bakteriobójczych i bakteriostatycznych, jak lizozym, laktoferyna, defensyny
  • aktywność fagocytarna
  • mikrobiota przewodu pokarmowego

Gdy patogen pokona bariery anatomiczne dochodzi do:
1. rozpoznania (faza indukcyjna odpowiedzi immunologicznej)
2. eliminacji/neutralizacji (faza efektorowa) przez antygenowo swoiste limfocyty.

Odporność nabyta- powolna, swoista, pamiętliwa i skuteczniejsza

Tutaj zaangażowane są już elementy odporności nabytej. Stymulacja układu immunologicznego prowadzi do odpowiedzi typu humoralnego z udziałem limfocytów B, które produkują przeciwciała lub do odpowiedzi typu komórkowego z udziałem limfocytów T.

Odpowiedź typu humoralnego chroni głównie przed patogenami zewnątrzkomórkowymi, a odpowiedź typu komórkowego przed patogenami wewnątrzkomórkowymi.

Odpowiedź immunologiczna (siła, czas trwania, nasilenie odpowiedzi) jest regulowana przez limfocyty T regulatorowe (Treg).

Odporność nabyta, nazywana także odpornością swoistą:

  • odróżnia nawet subtelne różnice między antygenami należącymi do różnych patogenów
  • rozwija się wolniej w czasie infekcji (w porównaniu z układem wrodzonym, który działa szybko)
  • wykazuje większą skuteczność przy kontakcie z danym antygenem dzięki zjawisku tzw. pamięci immunologicznej

Funkcje układu immunologicznego

Najważniejszą fizjologiczną funkcją układu immunologicznego jest zapobieganie lub walka infekcjami.

Inne funkcje układu immunologicznego to :

  • ochrona przed rozwojem nowotworów: np. defensyny są bezpośrednio zaangażowane w zabijanie nowotworów, a TNF (tumor necrosing factor- czynnik martwicy nowotworów) hamuje proliferację komórek nowotworowych oraz rozwój naczyń krwionośnych zaopatrujących guz i dostarczających mu składniki odżywcze
  • naprawa uszkodzonych tkanek- ich uszkodzeniom towarzyszą zjawiska związane z ostrym odczynem zapalnym, jak rozszerzenie i zwiększenie przesiąkliwości naczyń krwionośnych, napływ z krążenia komórek fagocytarnych (neutrofilii i makrofagów) oraz mediatorów zapalenia, dzięki którym dochodzi do eliminacji uszkodzonych komórek; z kolei makrofagi i fibroblasty uwalniają mediatory przeciwzapalne i regeneracyjne (jak kolagen), sprzyjające wyciszeniu stanu zapalnego
  • indukowanie patologicznego stanu zapalnego i niszczenie komórek- czasami odpowiedź układu immunologicznego jest nieprawidłowa i stanowi źródło licznych patologii:
  1. nieskuteczna odpowiedź immunologiczna (czyli stan obniżonej odporności)- w przypadku pierwotnych lub wtórnych niedoborów odporności lub rozrostu nowotworowego komórek układu odpornościowego
  2. nadmierna odpowiedź immunologiczna- są to reakcje nadwrażliwości, gdzie potencjalnie niegroźny antygen powoduje nadmierną reakcję układu odpornościowego (przykładem są alergie lub nadwrażliwości pokarmowe IgG- zależne)
  3. nieprawidłowa reakcja na własne antygeny- zjawisko to leży u podstaw autoimmunizacji i chorób autoimmunologicznych
  • rozpoznawanie i reagowanie na przeszczepy tkankowe

Cele, dzięki którym układ immunologiczny rozwinął się w toku ewolucji, mogą być realizowane dzięki generowaniu ogromnego repertuaru receptorów limfocytów i przeciwciał, co pozwala na rozpoznanie i eliminację różnorodnych obcych/wrogich struktur o praktycznie nieskończonej liczbie (bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty, toksyny, jady, uszkodzone komórki własne, obce białka).

Komórki układu odpornościowego

Komórki układu odpornościowego to limfocyty T i B. Są one odpowiedzialne za unikatowe atrybuty odporności nabytej (zróżnicowanie klonalne, swoistość antygenową, pamięć immunologiczną, wykrywanie i rozpoznawanie antygenu).

Limfocyty B są centralnymi komórkami układu humoralnego, prekursorami plazmocytów- komórek produkujących przeciwciała.

Limfocyty T są populacją komórek bardzo zróżnicowanych funkcjonalnie. Do najważniejszych należą:

  • limfocyty T pomocnicze CD4
  • limfocyty T cytotoksyczne CD8
  • limfocyty T regulatorowe (Treg)

Do limfocytów zalicza się też komórki NK (natural killers), które pełnią funkcję we wrodzonej odporności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej.

Układ immunologiczny dysponuje też dużym asortymentem komórek mieloidalnego szlaku hematopoezy. Należą do niego:

  • komórki odporności wrodzonej- granulocyty, makrofagi i komórki tuczne
  • komórki odporności nabytej- pełnią funkcje komórek prezentujących antygen (APC- antigen presenting cell), jak makrofagi i komórki dendrytyczne lub funkcje komórek eliminujących antygen w fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej, jak makrofagi

Co to jest pamięć immunologiczna?

Zdolność do swoistego rozpoznania obcej struktury (antygenu) i tzw. pamięci immunologicznej, pozwalającej na szybkie i sprawne rozpoznanie i eliminowanie przy ponownym kontakcie z tym samym antygenem, stanowi wyjątkową cechę układu immunologicznego. Ma to szczególne znaczenie w odporności przeciwzakaźnej. Dzięki tej unikalnej funkcji układ immunologiczny jest odpowiedzialny za stan odporności i razem z układem nerwowym i hormonalnym zapewnia utrzymanie homeostazy ustroju w zmiennym środowisku.

Mechanizmy odporności humoralnej mogą być aktywne w każdym miejscu, gdzie potencjalny antygen może wniknąć do ustroju. Przeciwciała są produkowane w szpiku kostnym i wyspecjalizowanych narządach, skąd drogą krwi rozprowadzane są do tych miejsc.

Przeciwciała pełnią szczególną rolę ochronną w tzw. odporności śluzówkowej.

Odporność śluzówkowa- co to jest?

Immunoglobulina A (IgA) produkowana jest w tkance limfatycznej błon śluzowych. Następnie transportowana jest przez błony śluzowe, gdzie wiąże i neutralizuje drobnoustroje obecne w świetle narządów pokrytych błoną śluzową, np. dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, dróg moczowo- płciowych. Ten rodzaj odporności nazywamy wydzielniczą lub śluzówkową. IgA stanowią 2/3 z 3 gram dziennej produkcji przeciwciał u zdrowego człowieka, co odzwierciedla olbrzymią powierzchnię i duże znaczenie błon śluzowych. W przewodzie pokarmowym ten mechanizm skierowany jest przeciw patogennym drobnoustrojom, wobec mikrobioty komensalnej, czyli fizjologicznej, utrzymywany jest stan tolerancji.

Na czym polega tolerancja układu immunologicznego?

Ważną funkcją układu odpornościowego jest zapewnienie stanu tolerancji w obrębie przewodu pokarmowego. Dzięki niej pokarm, który jest obcym elementem, nie jest atakowany przez komórki układu immunologicznego. Gdy jednak dochodzi do utraty tolerancji pokarmowej, pojawiają się przeciwciała skierowane przeciw konkretnym antygenom pokarmowym. Gdy przeciwciała rozpoznają w przewodzie pokarmowym te antygeny, uruchamiają kaskadę reakcji zapalnych, które mogą być przyczyną chorób przewlekłych. W zachowaniu tolerancji na pokarmy kluczowa jest funkcja limfocytów T regulatorowych, których duże ilości (w porównaniu z innymi częściami organizmu) znajdują się pod błoną śluzową jelit. Wykazano, że nieprawidłowa funkcja T reg jest cechą chorób autoimmunologicznych, a przywrócenie ich działania jest niezbędne, aby zapobiec chorobom z kręgu autoagresji. Dla utrzymania stanu tolerancji konieczna jest także obecność IgA- dyskretnie otaczają one i neutralizują antygeny bez wywoływania nadmiernej reakcji zapalnej. Ale w stanach zaburzenia równowagi w układzie immunologicznym możemy zaobserwować, że poziom tych przeciwciał spada. Osłabia się także tolerancja pokarmowa, pojawiają alergie pokarmowe oraz nadwrażliwości na niestrawione pokarmy.

Gdy równowaga w systemie obronnym się załamuje, staje się on nadaktywny i atakuje wszystko, co dostaje się do przewodu pokarmowego: składniki jedzenia, substancje chemiczne, suplementy, alergeny środowiskowe. Okazuje się, że tolerowanych jest niewiele pokarmów, pojawiają się niepożądane reakcje na suplementy, biżuterię czy sierść kota.

Wiele czynników może zaburzać tę delikatną równowagę w układzie odpornościowym, ale to już temat na zupełnie inny wpis 🙂

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać informacje o innych wpisach na blogu, a także informacje dotyczące zdrowia i odżywiania, zapisz się do co dwutygodniowego newslettera:

Polifenole i zdrowie

Polifenole i zdrowie

utworzone przez | maj 29, 2022 | Baza wiedzy

Poza błonnikiem pokarmowym, polifenole stanowią drugą najbardziej istotną grupą substancji pochodzenia roślinnego w naszym pożywieniu. Wiele z nich nie podlega trawieniu i wchłanianiu w przewodzie pokarmowym, tylko w niezmienionej formie dostają do jelita grubego. Tutaj wchodzą w dwustronne reakcje z jelitową mikrobiotą, która, pod wpływem polifenoli, uwalnia szereg metabolitów. Wpływ jelitowej mikrobioty na zdrowie badany jest od ponad 20 lat. Dotychczasowe odkrycia wskazują, że wchodząc w interakcje ze swoim gospodarzem, mogą poprawiać jakość życia, zapobiegać chorobom, a nawet leczyć niektóre z nich.

Mikrobiota i jej zadania

Mikrobiota człowieka złożona jest z bakterii, grzybów, archeonów, wirusów, protozoa. Zasiedlają one różne miejsca ciała, jak skórę, jamę ustną, pochwę, przewód pokarmowy i układ oddechowy. 70% mikrobioty człowieka zasiedla jednak przewód pokarmowy, znajduje się tu ponad 100 trylionów mikrobów. Jelitowa mikrobiota jest osobniczo unikalna pod względem składu i liczebności. Na to zróżnicowanie wpływają czynniki takie, jak wiek, płeć, geny, sposób przyjścia na świat, metoda karmienia w okresie noworodkowym i niemowlęcym, zmiany hormonalne oraz czynniki zewnętrzne, jak dieta, stosowanie leków (gł. antybiotyków), aktywność fizyczna, klimat i szerokość geograficzna, stopień zanieczyszczenia środowiska oraz radzenie sobie ze stresem.

Do zadań jelitowej mikrobioty należą:

  • utrzymywanie integralności bariery jelitowej
  • sprzyjanie rozwojowi i poprawnemu działaniu układu odpornościowego
  • ochrona przeciw drobnoustrojom
  • wpływ na metabolizm węglowodanów, tłuszczów i białek
  • synteza witamin, jak witamina K, biotyna kobalamina, foliany, kwas nikotynowy, pantoteinowy, pirydoksyna, ryboflawina i tiamina

W odniesieniu do badań nad wykorzystaniem zdrowotnego potencjału mikrobioty, istnieją dwa zasadnicze ramiona, określane jako prebiotyki i probiotyki. Prebiotyki są to substraty wykorzystywane przez mikroorganizmy zasiedlające ciało człowieka do produkcji metabolitów służących do ochrony gospodarza w przewodzie pokarmowym, układzie immunologicznym, układzie nerwowym czy sercowo- naczyniowym. Aby spełniały swoją rolę, muszą być oporne na trawienie w przewodzie pokarmowym oraz być podatne na fermentację przez jelitowe mikroorganizmy. Szczególną grupą prebiotyków spełniających te zadania, o dodatkowych właściwościach antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych, są polifenole.

Co to są polifenole?

W odróżnieniu od innych składników pokarmowych (jak węglowodany, tłuszcze i białka) polifenole nie pełnią funkcji fizjologicznych (nie są materiałem budulcowym ani energetycznym), mimo to mają zdolność wywoływania efektów biologicznych.

Polifenole, określane jako wtórne metabolity roślinne, zazwyczaj można znaleźć w zbożach, owocach, warzywach, winie, kawie, herbacie, orzechach, ciemnej czekoladzie, przyprawach czy ziarnach kakao. Jedną z głównych kwestii związanych z właściwościami polifenoli jest ich biodostępność, na którą wpływa sposób przetworzenia żywności, interakcje między różnymi produktami, zawartość w jedzeniu czy wpływ czynników środowiskowych. Nawet poszczególne części rośliny mogą różnić się zasobnością w pilifonole- korzystniejsze z punktu widzenia obecności polifenoli jest zjedzenie całej marchewki czy jabłka ze skórą niż wyciskane z nich soki.

Polifenole, co ciekawe, nie ulegają absorpcji w przewodzie pokarmowym człowieka, ale, mimo to, mają olbrzymi wpływ na zdrowie. Wynika to z ich interakcji z jelitową mikrobiotą, która wytwarza w efekcie bioaktywne metabolity. Polifenole wpływają na rozwój i metabolizm bakterii i w sposób korzystny przyczyniają się do zmian w składzie mikrobiomu, sprzyjąjąc wzrostowi bakterii takich jak Bifidobacteriaceae and Lactobacillaceae, a redukując liczbę bakterii patogennych, jak Escherichia coli, Clostridium perfringens i Helicobacter pylori.

Wpływ polifenoli na układ immunologiczny

Polifenole regulują pracę układu immunologicznego poprzez wpływ na komórki odpornościowe, syntezę cytokin prozapalnych oraz ekspresję genów. Ponadto wykazują aktywność antyoksydacyjną, dzięki czemu wywierają efekt przeciwzapalny. Hamują aktywność enzymów zaangażowanych w produkcję wolnych rodników tlenowych, jak oksydaza ksantynowa, oksydaza NADPH, natomiast aktywują enzymy o aktywności antyoksydantów, jak dysmutaza ponadtlenkowa SOD, katalaza czy peroksydaza glutationu. Hamują także fosfolipazę 2, cyklooksygenazę oraz lipooksygenazy, co prowadzi do redukcji produkcji prostaglandyn i leukotrienów zaangażowanych w procesy zapalne.

Najbardziej znane polifenole:

1. Resveratrol, zawarty w czerwonych winogronach i orzechach, wykazuje efekt kardioprotekcyjny, głównie poprzez działanie przeciwzapalne.
2. Kurkumina obecna w kurkumie hamuje ekspresję cytokin prozapalnych, TNF i Il-1 oraz produkcję prozapanych prostaglandyn i leukotrienów.
3. Kwercetyna obecna m.in. w jabłkach czy cebuli, hamuje produkcję leukotrienów w leukocytach, przez co również wywiera efekt przeciwzapalny
4. ECGC w zielonej herbacie zmniejsza ekspresję prozapalnego szlaku COX2 w komórkach raka jelita grubego
5. Gingerol zawarty w w korzeniu imbiru hamuje prozapalny szlak NFκ B
6. Gingerol i kwercetyna aktywują produkcję adiponektyny

Efekty działania polifenoli na zdrowie:

– zmniejszają oporność na insulinę
– chronią przed chorobami sercowo- naczyniowymi (resweratrol, flawonoidy soi i kakao)
– resweratrol sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi (poprzez hamowanie enzymu konwerującego angiotensynę i fosfodiesterazy oraz sprzyjanie produkcji śródbłonkkowego NO
– wysokie spożycie flawonoidów zmniejsza ryzyko rozwoju zespołu Parkinsona oraz opóźnia pojawienie się choroby Alzheimera
– kapsaicyna zwiększa wydatkowanie energii w tkance tłuszczowej, zwiększa uczucie sytości
– wykazują efekt antynowotworowy, chronią przed skutkami chemioterapii (kwercetyna, resweratrol, polifenole zielonej herbaty, kurkumina), co wykazano w odniesieniu do nowotworu prostaty, pęcherza moczowego, płuc, przewodu pokarmowego, piersi i jajnika.

Podsumowanie

Wiedza o polifenolach i ich wpływie na zdrowie człowieka jest stosunkowo młoda. Mimo to wydaje się, że kryje się w nich prawdziwa siła, którą warto wykorzystać na swoją korzyść. Polifenole stanowią kolejny dowód na to, że powinniśmy bazować na naturalnej żywności w życiu codziennym, ewentualnie wzbogacając dietę ekstraktami zawierającymi określone polifenole w celu uzyskania konkretnego efektu leczniczego.

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać informacje o nowych wpisach na blogu, a także informacje na temat zdrowia i odżywiania, zapisz się na newsletter:

Literatura

Espin, C.J.; Gonzalez-Sarrias, A.; Tomas-Barberan, F.A. The gut microbiota: A key factor in the therapeutic effects of (poly)phenols. Biochem. Pharmacol. 2017, 139, 82–93.

Plamada, D.; Vodnar, D.C. Polyphenols—Gut Microbiota Interrelationship: A Transition to a New Generation of Prebiotics. Nutrients 2022, 14, 137.

Yahfoufi N, Alsadi N, Jambi M, Matar C. The Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Role of Polyphenols. Nutrients. 2018;10(11):1618. Published 2018 Nov 2. doi:10.3390/nu10111618
Nazzaro, F.; Fratianni, F.; De Feo, V.; Battistelli, A.; Da Cruz, A.G.; Coppola, R. Polyphenols, the new frontiers of prebiotics. Adv. Food Nutr. Res. 2020, 94, 35–89.
Wątrobowy układ immunologiczny, czyli o tolerancji wątroby

Wątrobowy układ immunologiczny, czyli o tolerancji wątroby

utworzone przez | gru 28, 2020 | Układ immunologiczny

Wątroba jest ważnym organem pełniącym funkcje metaboliczne i detoksyfikacyjne. Jest też magazynem składników odżywczych oraz miejscem produkcji żółci.
Mało kto z nas jednak pamięta, że wątroba pełni funkcję regulacyjną w układzie immunologicznym. I o tym właśnie będzie dzisiejszy wpis.

Wątroba- jak to wygląda w środku?

Wątroba stanowi jedyny w swoim rodzaju bufor między jelitami a krążeniem układowym- 80% krwi dopływającej do wątroby pochodzi z jelit, a łącznikiem między nimi jest krążenie wrotne. W wątrobie krew z jelit miesza się z bogatą w tlen krwią z tętnicy wątrobowej (należącej do krążenia ogólnego) i wspólnie opływają zatoki wątrobowe. Zatoki wątrobowe (tzw. sinusoidy) zapewniają działanie podstawowej jednostki czynnościowej wątroby- przepuszczają dopływającą do nich krew przez miąższ wątroby, zanim zostanie odprowadzona systemem żył.
Od hepatocytów (czyli komórek wątrobowych) zatoki wątrobowe oddzielone są przestrzeniami Dissego, które stanowią pozanaczyniowe przestrzenie płynowe, do których hepatocyty kierują swoje kosmki.
Zatoki pokryte są wyspecjalizowanymi komórkami nabłonkowymi, które nie mają połączeń ani błony podstawnej. Posiadają natomiast szereg okienek pozwalających zaopatrywać w krew niżej leżące komórki wątrobowe. Taka budowa pozwala na szybką wymianę substancji z krwi do hepatocytów oraz odwrotnie, tworząc olbrzymi układ filtracyjny. Umożliwia też usuwanie i degradację cząsteczek immunogennych, takich jak endotoksyny bakteryjne czy antygeny pokarmowe.

Zjawiska immunologiczne w wątrobie

Wątroba jest nieustannie narażona na działanie licznych obcych cząsteczek, które dostają się z jelit do wątroby poprzez krążenie wrotne. Mogą to być nie tylko składniki i metabolity bakterii, ale też antygeny pokarmowe, które przenikają nieszczelną barierę jelitową, leki czy toksyny. Rolą wątroby jest z jednej strony tolerowanie tych cząsteczek, ale z drugiej- obrona przed patogenami, toksynami i komórkami nowotworowymi. Mogą one w pewnych okolicznościach wpływać na immunologiczną odpowiedź wątroby, prowadzić do jej zapalenia i zwłóknienia.
Zatoki wątrobowe oraz przestrzeń Dissego są miejscem zamieszkania licznych komórek układu immunologicznego, swoistego i nieswoistego, zdolnych do szybkich reakcji w odpowiedzi na obecność antygenów: fagocytozy, prezentacji antygenu, produkcji cytokin i chemokin, programowania komórek T oraz komunikacji z krążącymi komórkami immunologicznymi. Różnorodność odpowiedzi immunologicznej determinuje równowagę między stanem tolerancji a obroną przed infekcjami, uszkodzeniami tkanek, powstawaniem przerzutów nowotworowych oraz procesami autoimmunologicznymi dotyczącymi wątroby.

Tolerancja wątroby

Wątroba jest organem wysoce immunotolerogennym z licznymi mechanizmami, które aktywnie chronią przed indukcją odpowiedzi immunologicznej. Z jednej strony musi utrzymywać środowisko sprzyjające tolerancji immunologicznej, ale też wątrobowy układ immunologiczny musi szybko reagować na niebezpieczne antygeny lub uszkodzenie tkanki wątrobowej różnego pochodzenia.
Komórki prezentujące antygen (APC- antigen-presenting cells) odpowiedzialne są za stworzenie środowiska sprzyjającego tolerancji na antygeny. Należą do nich makrofagi zamieszkujące wątrobę, nazywane komórkami Kupffera, komórki dendrytyczne oraz komórki śródbłonka zatok wątrobowych. Komórki Kupffera stanowią swoisty rodzaj filtra, który nieustannie usuwa antygeny z krążenia.
Receptory rozpoznające wzorce (PRR- pattern recognition receptors) na powierzchni hepatocytów oraz komórek Kupffera wiążą się z cząsteczkami wzorców związanych z patogenami (microbial associated molecular patterns- MAMP) lub uszkodzonymi komórkami (damage-associated molecular patterns -DAMP), które obecne są w dużej ilości we krwi dopływającej z żyły wrotnej. Po związaniu, MAMP i DAMP zostają sfagocytowane i stopniowo degradowane przez hepatocyty i komórki Kupffera. Odbywa się to bez produkcji mediatorów stanu zapalnego, który zwykle towarzyszy szlakowi PPR. Takie oczyszczanie krwi pochodzącej z jelit chroni resztę organizmu przed nadmierną aktywacją układu immunologicznego i tworzy wyjątkowe środowisko immunologiczne.

Wątrobowy układ immunologiczny

W wątrobie jest także liczna reprezentacja komórek układu odpornościowego nieswoistego, jak komórki NK (natural killer), które rozpoznają antygeny związane z patogenami, komórki uszkodzone przez patogeny oraz komórki nowotworowe. Mogą je albo od razu  unicestwić, albo aktywować inne elementy układu immunologicznego, jak limfocyty Th1, 2, 17 oraz odpowiedź immunologiczną realizowaną przy pomocy przeciwciał. Poza wyspecjalizowanymi komórkami APC wiele innych komórek także wspiera regulację układu immunologicznego na poziomie lokalnym i układowym oraz zapalenie.

Zapalenie bez zapalenia

Można powiedzieć, że w wątrobie na porządku dziennym toczy się  przewlekły, ale ściśle kontrolowany stan zapalny.  Wpływa on na zmiany w przepływie krwi przez wątrobę, przesiąkliwość naczyń, przechodzenie komórek zapalnych do tkanki oraz wydzielanie przez nie mediatorów zapalenia. Jeśli ten stan zapalny pozostanie pod wpływem mechanizmów kontrolujących, sprzyja regeneracji i naprawie tkanek.  Jeśli jednak ulega dysregulacji, prowadzi do patologii. Ulega on nasileniu wówczas, gdy wątroba musi pozbyć się dodatkowego ładunku patogenów, komórek nowotworowych czy toksycznych produktów przemiany materii. Niewydolność tych mechanizmów oczyszczających oraz wygaszających zapalenie prowadzi do przewlekłej infekcji, autoimmunizacji albo rozwoju nowotworu. Jest to związane z przewlekłym patologicznym stanem zapalnym, które prowadzi do włóknienia, marskości oraz niewydolności wątroby.

Przewlekłe choroby wątroby i włóknienie

Przewlekłe choroby wątroby pochodzenia infekcyjnego (wywołane wirusami zapalenia wątroby), toksycznego (leki lub nadmiar alkoholu), metabolicznego, cholestatycznego (związanego z zastojem żółci) oraz autoimmunologicznego, jak autoimmunologiczne zapalenia wątroby (AIH), pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) oraz pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), cechują się ciągłą aktywacją szlaku nieswoistego układu immunologicznego i zwykle prowadzą do uszkodzenia komórek śródmiąższu wątrobowego.
Sygnały przewlekłego zapalenia produkowane przez komórki układu immunologicznego utrzymują wątrobowe miofibroblasty (komórki aktywne w procesach naprawczych, sprzyjające włóknieniu) w stanie aktywacji. To hamuje ich starzenie się oraz zdolność komórek NK do indukowania apoptozy miofibroblastów. To dlatego wiele przewlekłych stanów zapalnych w wątrobie związanych jest z jej włóknieniem. Ponadto wraz z ich rozwojem wątroba traci swoje tolerogenne właściwości. Przykładem takiej sytuacji jest zdekompensowana marskość wątroby, której następstwem jest wyciek metabolitów bakteryjnych i sztorm cytokin prozapalnych prowadzące do niewydolności narządu. To dlatego w leczeniu stosuje się strategie nacelowane w przywrócenie mechanizmów związanych z prawidłową tolerancją prowadzące do wyleczenia zapalenia, cofnięcia włóknienia i regenerację komórek wątrobowych.

Wpływ antygenów pokarmowych na wątrobę

Około 1-2 % antygenów pokarmowych dostaje się do krążenia i jest zdolne aktywować układ odpornościowy. Wątroba natomiast może odpowiedź układu immunologicznego na ich obecność wygaszać. Ale wiele składników diety oraz ich metabolitów może nasilać patologiczną aktywację wątrobowego układu immunologicznego. Dotychczasowe badania oceniające potencjalny wpływ różnych witamin, tłuszczów i aminokwasów na wątrobowy układ immunologiczny nie dostarczyły spójnych danych.
Warto natomiast w tym kontekście zwrócić uwagę na te elementy diety lub nawyki żywieniowe, które uszkadzają funkcję bariery jelitowej, jak gliadyna, transglutaminaza bakteryjna, emulsyfikatory, nadmiar soli, alkohol, dieta wysoko węglowodanowa czy wysoko tłuszczowa, stany zapalne jelit (niezależnie od przyczyny), infekcje, toksyny, leki (np. niesterydowe przeciwzapalne czy inhibitory pompy protonowej), niedokrwienie jelit, zaburzenia mikrobioty. One także, pośrednio, będą przyczyną rozregulowania wątrobowego układu immunologicznego, co możemy zaobserwować choćby u pacjentów z celiakią, u których zapalenie wątroby czy autoimmunologiczne choroby wątroby nie są zjawiskiem rzadkim (więcej przeczytasz TUTAJ). Ale to już jest temat na zupełnie inny wpis.
Jeśli podobał Ci się wpis, zapisz się do newslettera, a co dwa tygodnie otrzymasz informacje o najnowszych artykułach wraz z garścią informacji na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem

Literatura:

1.Hoffmanová, I.; Sánchez, D.; Tučková, L.; Tlaskalová-Hogenová, H. Celiac Disease and Liver Disorders: From Putative Pathogenesis to Clinical Implications. Nutrients 2018, 10, 892.
2.Robinson, M.W.; Harmon, C.; O’Farrelly, C. Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cell. Mol. Immunol. 2016, 13, 267–276. 
3. Shetty S, Lalor PF, Adams DH. Liver sinusoidal endothelial cells – gatekeepers of hepatic immunity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;15(9):555-567.
4. Arrese M, Cabrera D, Kalergis AM, Feldstein AE. Innate Immunity and Inflammation in NAFLD/NASH. Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1294-303.
5. Shuai Z, Leung MW, He X, Zhang W, Yang G, Leung PS, Eric Gershwin M. Adaptive immunity in the liver. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):354-68.
6. Li B, Selmi C, Tang R, Gershwin ME, Ma X. The microbiome and autoimmunity: a paradigm from the gut-liver axis. Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):595-609.
7. Peng H, Wisse E, Tian Z. Liver natural killer cells: subsets and roles in liver immunity. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):328-36.
8. Chen D, Le TH, Shahidipour H, Read SA, Ahlenstiel G. The Role of Gut-Derived Microbial Antigens on Liver Fibrosis Initiation and Progression. Cells. 2019 Oct 27;8(11):1324.
Bielactwo- znaczenie stresu oksydacyjnego w powstawaniu choroby oraz żywieniowe wsparcie leczenia klasycznego

Bielactwo- znaczenie stresu oksydacyjnego w powstawaniu choroby oraz żywieniowe wsparcie leczenia klasycznego

utworzone przez | paź 19, 2020 | Choroby autoimmunologiczne

Bielactwo należy do przewlekłych chorób skóry, które, chociaż nie wiążą się z bólem lub ograniczeniem funkcjonowania, powodują duży dyskomfort pacjentów. Pomimo licznych możliwości leczenia klasycznego, jak dotąd nie udało się opracować skutecznej terapii. Dzisiejszy wpis jest próbą wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw tej choroby oraz, na ich podstawie, możliwości leczenia nastawionego na usuwanie przyczyny.

Bielactwo- co to za choroba?

Bielactwo jest przewlekłą chorobą przebiegającą z występowaniem miejsc skóry lub błon śluzowych pozbawionych barwnika. Dotyczy od 0,5 do 2% populacji. W zależności od przebiegu choroby wyróżnia się postać postępującą lub stabilną (na podstawie aktywności pojawiania się nowych zmian). Zajęcie skóry może być ograniczone lub uogólnione. Aktywną chorobę charakteryzują zmiany skórne przypominające wyglądem confetti, trójbarwne, bez cech stanu zapalnego . Często występuje objaw Köbnera, czyli pojawianie się plam bielaczych w miejscach urazów. Objaw ten koreluje z zajęciem większych obszarów skóry i słabą reakcją na leczenie.

Leczenie choroby opiera się na charakterystyce klinicznej związanej z aktywnością i wielkością obszaru objętego chorobą i obejmuje dwie strategie działania. Pierwsza polega na zahamowaniu pojawiania się nowych miejsc skóry lub błon śluzowych pozbawionych barwnika, czyli na osiągnięciu stabilizacji choroby. Celem drugiej strategii jest przywrócenie prawidłowego zabarwienia miejsc uprzednio zdepigmentowanych.

Przyczyny utraty barwnika

Już wiele teorii próbowało wyjaśnić mechanizm prowadzący do utraty barwnika w melanocytach (komórkach wytwarzających barwnik) skóry. Najważniejsze biorą pod uwagę kwestie podatności genetycznej, autoimmunologiczne uszkodzenie melanocytów, zaburzony status oksydo- redukcyjny i uszkodzenie melanocytów wywołane działaniem wolnych rodników, nasiloną odpowiedź układu współczulnego i związane z tym uszkodzenie melanocytów przez katecholaminy i neurotransmitery.

Niewykluczone, że najbliższy prawdy jest wpływ nie jednego, a wielu czynników prowadzących do wystąpienia choroby. Ale to teoria autoimmunologiczna wydaje się najlepiej wyjaśniać mechanizm uszkodzenia melanocytów. Wykazano, że bielactwo często występuje w parze z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym, jak łysienie plackowate, choroba Hashimoto, anemia złośliwa i cukrzyca typu 1. Dotychczas powiązano około 50 genów związanych z podatnością na bielactwo, z których 90% jest związanych z układem odpornościowym swoistym i nieswoistym, pozostałe z reagowaniem na stres.

Rola limfocytów cytotoksycznych

Autoimmunizacja może być humoralna (z udziałem przeciwciał) lub komórkowa. W przypadku bielactwa przeważa w początkowej fazie mechanizm komórkowy. Dopiero uszkodzenie melanocytów prowadzi do uwolnienia antygenów, przeciw którym produkowane są przeciwciała. W aktywnej chorobie najważniejszy wydaje się być udział limfocytów cytotoksycznych CD8 wykazujących zdolność niszczenia melanocytów. Głównym mediatorem ich działania jest IFNγ, który bezpośrednio hamuje melanogenezę i powoduje apoptozę (zaprogramowaną śmierć) melanocytów. Cytokiny wydzielane w skórze działają jako wczesny sygnał pomagający autoreaktywnym limfocytom zlokalizować  melanocyty poddane działaniu wolnych rodników. Ma to znaczenie, ponieważ naskórek nie posiada naczyń i ten mechanizm pozwala im sprawnie dotrzeć do miejsca uszkodzenia. IFNγ występuje w dużych ilościach w skórze i krwi pacjentów z bielactwem, a spada po skutecznym leczeniu sugerując, że jego badanie może być praktycznym markerem aktywności choroby i odpowiedzi na leczenie.

Klasyczne leki immunosupresyjne, jak steroidy, metotreksat czy azatiopryna, hamujące aktywację i proliferację limfocytów cytotoksycznych, są stosowane w leczeniu choroby, aczkolwiek ich skuteczność w zakresie repigmentacji (czyli ponownego zabarwienia miejsc objętych chorobą) jest różna. Ocena się, że leczenie to pozwala na zahamowanie postępu choroby, ale u 40% pacjentów dochodzi do nawrotu po odstawieniu leków. Sugerować to może udział komórek pamięci bytujących w skórze i odpowiedzialnych za nawroty choroby. Ich aktywność próbuje tłumić się miejscowo stosowanym takrolimusem.

Melanogeneza i rola stresu oksydacyjnego

Melanogneza jest wieloetapowym procesem, w którym powstaje melanina, czyli barwnik skóry. Tyrozynaza jest jednym z enzymów zaangażowanych w ten proces. Kontroluje ona produkcję melaniny poprzez utlenianie aminokwasu tyrozyny, naturalnie występującego fenolu. Niektóre białka powstałe w tym procesie mają nieprawidłową strukturę trzecio- i czwartorzędową i są stopniowo usuwane z komórki. Jednak predyspozycja genetyczna może powodować nieskuteczność ich usuwania i akumulację w melanocytach. Melanogeneza wiąże się też z produkcją wolnych rodników, stąd niewydolność mechanizmów antyoksydacyjnych zwiększa podatność tych komórek na uszkodzenia.

Komórki skóry, w tym melanocyty, są stale eksponowane na działanie stresorów środowiskowych jak  promieniowanie ultrafioletowe oraz różne chemikalia, które dodatkowo zwiększają pulę wolnych rodników tlenowych (ROS). Uważa się, że melanocyty są wyjątkowo wrażliwe na uszkodzenia wywołane czynnikami środowiskowymi i działanie wolnych rodników.

Co uszkadza melanocyty?

Uszkodzenia te mogą wynikać z urazów, stresu, dysfunkcji układu nerwowego, działania leków, ksenobiotyków, zaburzeń hormonalnych, ciąży. Melanocyty w pacjentów z bielactwem mają zwiększoną wrażliwość na stres oksydacyjny z powodu obniżonej aktywności enzymów zaangażowanych w usuwanie wolnych rodników: katalazy i peroksydazy glutationowej. Liczne badania sugerują wpływ kombinacji wewnętrznych defektów melanocytów z wpływem czynników środowiskowych. Fenole z chemikaliów działają jak analogi tyrozyny wewnątrz melanocytów wywołując wysoki poziom stresu w komórce. Może to prowadzić do nasilonej produkcji ROS i pobudzenia układu immunologicznego. Opisano grupę robotników, u których bielactwo rozwinęło się po ekspozycji na substancję z grupy fenoli organicznych, obecną w ich rękawicach. Wspomina się też w piśmiennictwie znaczenie niektórych substancji chemicznych (np. stosowanych w niektórych farbach do włosów czy do barwienia materiałów za skóry), które łączy podobieństwo budowy z tyrozyną czy fenyloalaniną, substratami w procesie melanogenezy.

Leczenie antyoksydacyjne

Badania ostatnich lat wniosły nowe informacje w nasze zrozumienie patogenezy bielactwa, co pozwoliło na sprecyzowanie najlepszej strategii leczenia choroby obejmującej trzy aspekty: redukcję stresu w melanocytach, regulację reakcji autoimmunologicznej z odtworzeniem tolerancji immunologicznej oraz wspieranie regeneracji melanocytów.

O ile aktualne sposoby leczenia obejmujące fototerapię i miejscowo stosowane immunomodulatory częściowo realizują te cele, nie odpowiadają na nie w pełni. Skutkuje to nieskutecznością podejmowanych działań i potencjalnymi efektami ubocznymi. Brakującym ogniwem wydaje się być przeciwdziałanie uszkodzeniu melanocytów i redukowanie stresu w melanocytach.

Nie dziwi więc, że bada się wpływ różnych substancji o działaniu antyoksydacyjnym na przebieg bielactwa. Przyznać należy, że miejscowe stosowanie witaminy C, E czy miłorzębu Ginkgo biloba, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych wykazywały zmienne efekty. Najwięcej nadziei wiąże się jednak ze stosowaniem Gingko biloba.

Ekstrakt z gingko posiada właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne. W kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 24 pacjentom z postępującym bielactwem podawano ekstrakt z gingko 40 mg 3 x dziennie przez 6 miesięcy, a 18 pacjentom- placebo. U 20 pacjentów leczonych i 8 w grupie kontrolnej powstrzymano postęp choroby, co miało wartość statystyczną. 10 pacjentów leczonych wykazało ponadto pełną repigmentację, podczas gdy w grupie placebo, takich pacjentów było tylko 2. W innym małym badaniu (11 pacjentów) także uzyskano poprawę w zakresie zahamowania postępu choroby. Jednak potrzeba większej liczby badań z udziałem większej liczby pacjentów, aby wyciągnąć obiektywne wnioski.

Testowano ponadto efekty fototerapii bez i z suplementacją mieszanki antyoksydantów składającej się z kwasu alfa- liponowego, witaminy C, E i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych osiągając znamiennie lepsze efekty w grupie otrzymującej suplementację.

Zaobserwowano też, że w miejscach skóry pozbawionej barwnika pacjentów z bielactwem jest niewielka, w stosunku do normalnych tkanek, ilość limfocytów o funkcji regulatorowej Treg. Przez to pozbawione hamującego bodźca limfocyty CD8 są bardziej aktywne. Dlatego jedną ze strategii leczenia bielactwa może być podawanie witaminy D wpływającej korzystnie na podniesienie poziomu Treg. Przeprowadzono nawet badanie, w którym wykazano istotną korelację między niskim poziomem witaminy D a bielactwem. Inne prace z kolei wykazały, że jej suplementacja może być korzystna u pacjentów z bielactwem i niskim poziomem 25(OH) witaminy D.

Związek bielactwa z celiakią

I na koniec przyjrzyjmy się potencjalnemu związkowi bielactwa z celiakią oraz możliwościom leczenia dietą bezglutenową.

Związek ten wydaje się być kontrowersyjny, chociaż wielu już autorów opisało przypadki bielactwa u pacjentów z celiakią. Jednak badania serologiczne pacjentów z bielactwem w kierunku celiakii nie wykazały między nimi żadnej korelacji. Z drugiej strony obserwuje się poprawę u pacjentów z bielactwem i celiakią stosujących dietę bezglutenową.

Dlatego ciekawie przedstawia się wynik badania z udziałem 64 pacjentów z bielactwem i tylu samo bez choroby skóry. Gdy zostali przebadani pod kątem obecności przeciwciał w kierunku celiakii, stwierdzono ich występowanie u 3,1% pacjentów z bielactwem, podczas gdy nie posiadał ich żaden pacjent z grupy kontrolnej. Poprzednie badania wykazywały obecność celiakii u 18% pacjentów z bielactwem (Seyhan i wsp.) lub u żadnego (Volta i wsp.). Opisano natomiast przypadek remisji bielactwa u dziecka z przeciwciałami typowymi dla celiakii po wprowadzeniu diety bezglutenowej, jak również u młodej kobiety (nie badano jej w kierunku celiakii z przyczyn finansowych), u której nie stwierdzano efektów leczenia terapią klasyczną. Po wprowadzeniu diety bezglutenowej już po miesiącu obserwowano miejsca repigmentacji z największą poprawą stwierdzoną w trzecim miesiącu leczenia. Pomimo kontynuowania diety nie udało się jednak osiągnąć pełnej repigmentacji, aczkolwiek osiągnięty postęp był w dużym stopniu zadowalający.

Podsumowanie

  1. Bielactwo jest przewlekłą chorobą skóry o złożonym patomechanizmie.
  2. Skuteczne leczenie powinno obejmować różne potencjalne przyczyny choroby, łącznie ze wsparciem aktywności antyoksydacyjnej melanocytów oraz zwiększeniem aktywności limfocytów o funkcji regulatorowej (np. poprzez wyrównanie niedoboru witaminy D).
  3. Możliwy jest związek bielactwa z celiakią, dlatego zawsze warto przyglądać się innym współistniejącym objawom lub chorobom w rodzinie, a w  uzasadnionych przypadkach kierować pacjentów do dalszej diagnostyki.

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać informacje o nowych artykułach oraz wartościowe informacje związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na newsletter:

Literatura

1.Bishnoi A, Parsad D. Clinical and Molecular Aspects of Vitiligo Treatments. Int J Mol Sci. 2018;19(5):1509. Published 2018 May 18. doi:10.3390/ijms19051509.
2.Nahhas AF, Braunberger TL, Hamzavi IH. Update on the Management of Vitiligo. Skin Therapy Lett. 2019;24(3):1-6.
3.Dell’Anna ML, Mastrofrancesco A, Sala R, Venturini M, Ottaviani M, Vidolin AP, et al. Antioxidants and narrow band-UVB in the treatment of vitiligo: a double-blind placebo controlled trial. Clin Exp Dermatol. 2007;32(6):631–636.
4.Szczurko O, Shear N, Taddio A, Boon H. Ginkgo biloba for the treatment of vitilgo vulgaris: an open label pilot clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2011;11:21.

5.Upala S, Sanguankeo A. Low 25-hydroxyvitamin D levels are associated with vitiligo: a systematic review and meta-analysis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2016;32:181–90.
6.Zhang JZ, Wang M, Ding Y, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism, serum 25-hydroxyvitamin D levels, and risk of vitiligo: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(29):e11506. doi:10.1097/MD.0000000000011506.
7.Wang Y, Li S, Li C. Perspectives of New Advances in the Pathogenesis of Vitiligo: From Oxidative Stress to Autoimmunity. Med Sci Monit. 2019;25:1017-1023. Published 2019 Feb 6. doi:10.12659/MSM.914898.
8.Volta U, Bardazzi F, Zauli D, DeFranceschi L, Tosti A, Molinaro N, et al. Serological screening for coeliac disease in vitiligo and alopecia areata. Br J Dermatol. 1997;136:801–2.
9.Seyhan M, Kandi B, Akbulut H, Selımoğlu MA, Karincaoğlu M. Is celiac disease common in patients with vitiligo. Turk J Gastroenterol. 2011;22:105–6.
10.Rodríguez-García C, González-Hernández S, Pérez-Robayna N, Guimerá F, Fagundo E, Sánchez R. Repigmentation of vitiligo lesions in a child with celiac disease after a gluten-free diet. Pediatr Dermatol. 2011;28:209–10.
11.Shahmoradi Z, Najafian J, Naeini FF, Fahimipour F. Vitiligo and autoantibodies of celiac disease. Int J Prev Med. 2013;4(2):200-203.

Promocja zakończy się za: