Objawy celiakii mogą być różnorodne i występować wcale nie tam, gdzie się ich spodziewamy.

Jedyną ich manifestacją mogą być choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego.

Często choroby wątroby przebiegają do pewnego momentu zupełnie bezobjawowo. Z kolei osoby, którym usunięto pęcherzyk żółciowy z powodu kamicy, rzadko szukają przyczyny. Ale choroby wątroby obejmują także schorzenia autoimmunologiczne o poważnym rokowaniu. W każdym z tych przypadków warto przyjrzeć się pod kątem możliwych związków z celiakią.

Trochę danych ogólnych

Pierwsze doniesienia o chorobach wątroby w przebiegu celiakii pochodzą z 1977 roku, kiedy to Hagander i wsp. zaobserwowali podniesiony poziom enzymów wątrobowych u pacjentów z nieleczoną celiakią, które normalizowały się pod wpływem diety bezglutenowej. Obecnie wiemy też, że istnieje związek między celiakią a autoimmunologicznymi chorobami wątroby czy kamicą pęcherzyka żółciowego.

Badanie szwedzkie pokazało, że pacjenci z celiakią mają 2-6 x zwiększone ryzyko choroby wątroby oraz 8 x większe ryzyko zgonu w przebiegu marskości wątroby w porównaniu do osób bez celiakii.

Przyczyna uszkodzenia wątroby i zwiększonego poziomu enzymów wątrobowych w celiakii nie zostało jak dotąd wyjaśnione. Prawdopodobnie składają się na nie zwiększona przepuszczalność jelitowa, zmiany w mikrobiocie jelitowej, przewlekłe zapalenie w obrębie jelita cienkiego oraz predyspozycja genetyczna.

Wątroba otrzymuje około ¾ krwi wypływającej z jelit. Stanowi więc pierwszą linię obrony przed toksynami, które przedostają się przez barierę jelitową do krążenia. Nieszczelna bariera stanowi otwarte wrota dla toksyn, antygenów cytokin prozapalnych, które dostają się do krążenia wrotnego i odgrywają rolę w uszkodzeniu wątroby.

Stwierdzono też obecność przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej w wątrobie, co sugeruje udział odpowiedzi humoralnej- związanej z obecnością przeciwciał w uszkodzeniu wątroby.

Chociaż opisuje się już związki z praktycznie wszystkimi możliwymi schorzeniami wątroby (nawet wirusowym zapaleniem wątroby) a celiakią, najwięcej danych dotyczy kilku z nich.

1. Reaktywne zapalenie wątroby (celiac hepatitis)

Rozpoznajemy je na podstawie niewyjaśnionej zwyżki enzymów wątrobowych u pacjenta z celiakią.

Enzymy wątrobowe to transglutaminaza asparaginianową AspAT i alaninowa AlAT, nazywane też transaminazami. Ich podniesiony poziom bywa określany jako hipertransaminazemia.

Prawdopodobnie dr Umberto Volta bym jednym z pierwszych badaczy, który przeprowadził badanie oceniające zależność między podwyższonym poziomem transaminaz a obecnością objawów sugerujących celiakię. 5 z 55 pacjentów badanych z powodu niewyjaśnionej zwyżki enzymów wątrobowych spełniało kryteria celiakii. Obserwacje te potwierdzili później kolejni badacze oceniając częstość celiakii w tej grupie pacjentów na 6% (podczas gdy w populacji ogólnej wynosi 1%). 12- miesięczne leczenie dietą bezglutenową powodowało normalizację enzymów wątrobowych u 63-90% pacjentów.

Natomiast z drugiej strony- podwyższony poziom enzymów wątrobowych stwierdzano u 60% dzieci z celiakią oraz 39-47% dorosłych.

Zwykle zwyżka transaminaz w tym przypadku nie jest duża i nie wiąże się z powiększeniem wątroby. W nielicznych przypadkach, w których przeprowadzono biopsję wątroby, opisywano stłuszczenie, łagodne włóknienie, nacieki komórek jednojądrowych. W większości przypadków enzymy wracały do normy w ciągu roku diety bezglutenowej.

Warto zaznaczyć, że podniesiony poziom transaminaz może być jedynym objawem celiakii, także u dzieci. Dlatego warto rutynowo przeprowadzić diagnostykę celiakii u pacjentów z niewyjaśnioną hipertransaminazemią.

2. Autoimmunologiczne choroby wątroby

• autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH)
• stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC),
• pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC),

Z poprzednich wpisów wiemy, że celiakia może wiązać się z występowaniem chorób autoimmunologicznych, jak łuszczyca, zapalenie tarczycy Hashimoto czy choroba Sjogrena. Są to także zapalne choroby jelit, cukrzyca typu 1 czy, właśnie, autoimmunologiczne choroby wątroby.

Pojawienie się autoimmunologicznej choroby wątroby jest związane z wiekiem rozpoznania celiakii. Wczesne rozpoznanie i leczenie nie wiąże się z większym ryzykiem autoimmunologicznej choroby wątroby, większe ryzyko występuje w przypadku długo trwającej i nieleczonej celiakii. Chociaż opisano też przypadki AIH u pacjentów z leczoną celiakią.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH)

AIH jest postępującą chorobą zapalną wątroby. Częściej występuje u kobiet niż mężczyzn.

Charakteryzuje się podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, IgG, obecnością autoprzeciwciał przeciwjądrowych i/lub mięśniom gładkich- SMA  (częstszym u osób dorosłych) lub wątrobowo- nerkowych przeciwciał przeciwmikrosomalnych typu 1- LKM-1 (częściej obecny u dzieci).

W latach 70- tych tylko sporadycznie wiązano przypadki celiakii z AIH, jednak potem ukazało się kilka badań, które potwierdziły taką zależność.

Pierwsze z nich oceniało 181 pacjentów, u których badano obecność przeciwciał typowych dla celiakii. Wśród nich 4,4 % miało podwyższony poziom przeciwciał przeciw endomysjum IgA, a biopsja jelita cienkiego wykonana u większości z nich potwierdziła atrofię kosmków (więcej o diagnostyce celiakii przeczytasz TUTAJ). Pózniejsze badania ustaliły częstość ich występowania celiakii u chorych na AIH na 2-20%,  z kolei częstość AIH u pacjentów z celiakią- 10%.

Częstość AIH jest większa u pacjentów z późno postawionym rozpoznaniem celiakii, co sugeruje możliwy związek z czasem ekspozycji na gluten.

Sama dieta bezglutenowa zwykle nie jest wystarczająca w celu uzyskanie remisji- konieczne jest także leczenie immunosupresyjne.

Jednak Kaukinen w swoim badaniu wykazał, że 3 spośród 4 chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby i celiakią po zastosowaniu diety bezglutenowej nie wymagało przeszczepu wątroby, do którego wcześniej byli kwalifikowani. Możliwe wyjaśnienie opiera się na tym, że dieta bezglutenowa zmniejsza działanie czynnika nasilającego proces autoimmunologiczny. W innym badaniu stwierdzono, że dieta bezglutenowa ze sterydami skutkowała większą liczbą remisji u pacjentów pediatrycznych z AIH i celiakią w porównaniu do AIH bez celiakii.

Ponadto pacjenci z celiakią i AIH mają mniej nawrotów choroby wątroby po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego w porównaniu do pacjentów bez celiakii.

AIH i celiakię cechuje wspólne podłoże immunologiczne. Prawie 95% chorych z celiakią wykazuje ekspresję genu HLA- DQ2, podczas gdy pozostali chorzy- DQ8. HLA- DR3 obecny w AIH ma silny związek z DQ2. Związek ten tłumaczy uszkodzenie hepatocytów i śluzówki jelita cienkiego w mechanizmie immunologicznym inicjowanym przez tranglutaminazę tkankową.

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC)

PSC jest chorobą dróg żółciowych charakteryzującą się zapaleniem i włóknieniem wewnątrz i/lub zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Nie zidentyfikowano charakterystycznych autoprzeciwciał.

Diagnoza opiera się na obecności charakterystycznych zmian w biopsji wątroby lub nieprawidłowości uwidocznionych w trakcie cholangiografii.

Możliwe są przypadki współwystępowania AIH i PSC. Jest to autoimmunologiczne zesztywniające zapalenie dróg żółciowych (ASC), obserwowane zwykle u dzieci.

Pierwsze opisy powiązań PSC z celiakią pochodzą z 1988. U pacjentów z biegunkami tłuszczowymi potwierdzano celiakię na podstawie zmian w biopsji jelita cienkiego oraz klinicznej odpowiedzi na leczenie dietą bezglutenową. Potem opisano kolejne takie przypadki, przy czym nie zawsze udawało się wykazać obecność przeciwciał typowych dla celiakii. Mimo to zastosowanie diety bezglutenowej dawało poprawę w zakresie objawów jelitowych i pozajelitowych, jednak ciężkie uszkodzenia wątroby nie zawsze odpowiadały na leczenie.

MacMathuna przebadał krew 69 pacjentów z PSC i zaobserwował, że u 55% z nich obecne były przeciwciała antyAGA, natomiast żaden z badanych pacjentów, nie miał typowych dla celiakii zmian w jelicie cienkim. Może to sugerować związek chorób wątroby nie tylko z celiakią, ale także z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten.

Pacjenci z PSC i celiakią mają ryzyko szybszej progresji choroby wątroby niż ci bez celiakii.

Pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC)

Pierwotna żółciowa marskość wątroby jest chorobą, w której dochodzi do autoimmunologicznego zapalenia i niszczenia wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, czego następstwem jest zastój żółci i marskość wątroby. Cechuje się występowaniem przeciwciał antymitochondrialnych.

Teorie na temat związku celiakii z pierwotną żółciową marskością wątroby raczej nie obejmują genów. Być może chodzi o zwiększoną przepuszczalność jelitową, która powoduje przechodzenie toksyn czy antygenów do krążenia wrotnego (czyli z jelit do wątroby), a to z kolei do uszkodzenia wątroby. Sugeruje się formowanie kompleksów immunologicznych, które na zasadzie mimikry molekularnej (podobieństwa budowy) powodują uszkodzenie wątroby. Możliwym antygenem w tym przypadku jest gluten.

Opisano przypadek pacjenta z celiakią, PBC i zakażeniem Helicobacter pylori, gdzie połączone leczenie dietą bezglutenową, eradykacją zakażenia i leczeniem kwasem ursodeoksycholowym (UDCA) przyniosło wyrazną poprawę w zakresie objawów, wyników badań i badania histopatologicznego.

Badania w kierunku celiakii powinny być rekomendowane u pacjentów z PBC, ponieważ dieta bezglutenowa może zmniejszać objawy choroby oraz chronić przed pojawieniem się innych chorób autoimmunologicznych i nowotworów jelit.

3. Kamica pęcherzyka żółciowego

Duża część osób z celiakią podaje, że przed diagnozą przeszli zabieg usunięcia pęcherzyka żółciowego.

Badanie prowadzone wśród 19 osób z celiakią, ale nie stosujących diety bezglutenowej, pokazało, że ich pęcherzyki żółciowe opróżniają się zdecydowanie wolniej pod wpływem tłuszczowego posiłku, niż osób bez celiakii. Może to być przyczyną powstawania kamieni cholesterolowych. Badanie przeprowadzone u pacjentów z celiakią już po wprowadzeniu diety ujawniły, że opróżnianie pęcherzyka powraca do normy.

Istnieją też jednak obserwacje przeciwne: celiakia nie powoduje zaburzeń pracy pęcherzyka żółciowego ani nie jest przyczyną kamicy.

Badanie sprzed wielu lat pokazało, że spośród 350 osób z celiakią tylko 9 miało usunięty pęcherzyk z powodu kamicy.

Nowsze obserwacje wskazują, że ryzyko kamicy u osób z celiakią rośnie z wiekiem- 20 % osób z celiakią w wieku powyżej 60 lat miało kamicę pęcherzyka żółciowego.

Jedna z hipotez na temat zwiększonego ryzyka tworzenia kamieni żółciowych, szczególnie cholesterolowych, w celiakii głosi, że celiakia może powodować niski poziom hormonu, który pobudza pęcherzyk do wydzielenia żółci. Tym hormonem jest cholecystokinina. Jest ona produkowana w jelicie cienkim, w którym w celiakii toczy się proces zapalny. Niedobór cholecystokininy powoduje, że pęcherzyk pracuje “leniwie”, a to z kolei może prowadzić do formowania kamieni.

4. Niealkoholowe stłuszczenie wątroby

Opisy przypadków oraz nieliczne badania wskazują na związek różnych form stłuszczeniowej choroby wątroby z celiakią.

Wigg stwierdził występowanie u 3 spośród 22 pacjentów przeciwciała antygliadynowych, a u jednego- atrofię kosmków jelitowych, co może sugerować nie tylko związek z celiakią, ale też nieceliakalną nadwrażliwością na gluten.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest częstą przyczyną podwyższonego poziomu transaminaz u osób otyłych(64%), a u 10% z nich stwierdzono obecność przeciwciał typowych dla celiakii. W ciągu roku diety bezglutenowej normalizowało się zarówno stężenie transaminaz, jak i przeciwciał.

Podwyższone ryzyko rozwoju stłuszczeniowej choroby wątroby było jeszcze rok po rozpoznaniu celiakii.

Ponieważ niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest schorzeniem często występującym w populacji ogólnej, trudno mówić o pewnej zależności z występowaniem celiakii- może to być zbieg okoliczności. Ale warto też pamiętać, że stłuszczenie wątroby może być wtórne do gwałtownego chudnięcia czy niedożywienia i stąd komplikować przebieg celiakii.

Więcej o stłuszczeniowej chorobie wątroby pisałam TUTAJ.

5. Marskość i niewydolność wątroby

Istnieją doniesienia o związku ciężkiego uszkodzenia wątroby z celiakią.

Pierwszy taki opis pochodził z Finlandii, gdzie u 4 pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby rozpoznano celiakię (chociaż jeden z nich miał wrodzone włóknienie wątroby jako wcześniej ustaloną przyczynę niewydolności wątroby). Dieta bezglutenowa w tych przypadkach zapobiegła potrzebie transplantacji. Autorzy następnie przeanalizowali krew 185 pacjentów po przeszczepie wątroby, u 4,3% z nich rozpoznali celiakię, co stanowi 4-10 x więcej niż przypadków celiakii w populacji ogólnej w Finlandii. Podobne badanie w USA wykazało jeszcze większy odsetek rozpoznań celiakii- między 4,3 a 14,2% w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby.

Wnioski

1. Zaburzenia związane z wątrobą są częstą manifestacją pozajelitową celiakii. Mogą obejmować łagodne postaci, jak celiakalne zapalenie wątroby, które ustępuje pod wpływem diety bezglutenowej, choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia immunosupresyjnego wspomaganego dietą bezglutenową lub ciężkie postaci wymagające przeszczepienia narządu.

2. W każdym przypadku choroby wątroby (także u dzieci) o niewyjaśnionej przyczynie czy autoimmunologicznej warto wziąć pod uwagę współwystępowanie celiakii, nawet jeśli nie stwierdza się innych charakterystycznych objawów celiakii

3. Leczenie dietą bezglutenową może stanowić skuteczną formę leczenia- pojedynczo lub w skojarzeniu i chronić pacjenta z uszkodzeniem wątroby przed rozwojem poważnych powikłań.

Literatura:

1. Castillo N i wsp. Prevalence of abnormal liver function tests in celiac disease and the effect of a gluten-free diet in the US population. Am J Gastroenterol. 2015 Aug;110(8):1216-22. doi: 10.1038/ajg.2015.192. Epub 2015 Jul 7.

2. Caterina Anania i wsp. Liver involvement in pediatric celiac disease. World J Gastroenterol. 2015 May 21; 21(19): 5813–5822.Published online 2015 May 21. doi: 10.3748/wjg.v21.i19.5813

3. Benini F i wsp. Slow Gallbladder Emptying Reverts to Normal but Small Intestinal Transit of a Physiological Meal Remains Slow in Celiac Patients During Gluten-Free Diet. Neurogastroenterology and Motility. 2012 Feb;24(2):100-7, e79-80.

4. Farnetti S i wsp. Functional and Metabolic Disorders in Celiac Disease: New Implications for Nutritional Treatment. Journal of Medicinal Food. 2014 Nov;17(11):1159-64.

5. Freeman HJ. Hepatobiliary and Pancreatic Disorders in Celiac Disease. World Journal of Gastroenterology. 2006 Mar 14; 12(10): 1503–1508.

6. Wang HH et al. Impaired Intestinal Cholecystokinin Secretion, a Fascinating but Overlooked Link Between Coeliac Disease and Cholesterol Gallstone Disease. European Journal of Clinical Investigat J Investig Med High Impact Case Rep. 2017 Apr-Jun; 5(2): 2324709617705679.

7. Umair Iqbal i wsp. Association of Autoimmune Hepatitis and Celiac Disease: Role of Gluten-Free Diet in Reversing Liver Dysfunction. World J Gastroenterol. 2017 Feb 7; 23(5): 776–791.Published online 2017 Feb 7. doi: 10.3748/wjg.v23.i5.776

8. Janaína Luz Narciso-Schiavon and Leonardo Lucca Schiavon. To screen or not to screen? Celiac antibodies in liver diseases . World J Gastroenterol. 2017 Feb 7; 23(5): 776–791.Published online 2017 Feb 7. doi: 10.3748/wjg.v23.i5.776