Wątrobowy układ immunologiczny, czyli o tolerancji wątroby

Wątrobowy układ immunologiczny, czyli o tolerancji wątroby

utworzone przez | gru 28, 2020 | Układ immunologiczny

Wątroba jest ważnym organem pełniącym funkcje metaboliczne i detoksyfikacyjne. Jest też magazynem składników odżywczych oraz miejscem produkcji żółci.
Mało kto z nas jednak pamięta, że wątroba pełni funkcję regulacyjną w układzie immunologicznym. I o tym właśnie będzie dzisiejszy wpis.

Wątroba- jak to wygląda w środku?

Wątroba stanowi jedyny w swoim rodzaju bufor między jelitami a krążeniem układowym- 80% krwi dopływającej do wątroby pochodzi z jelit, a łącznikiem między nimi jest krążenie wrotne. W wątrobie krew z jelit miesza się z bogatą w tlen krwią z tętnicy wątrobowej (należącej do krążenia ogólnego) i wspólnie opływają zatoki wątrobowe. Zatoki wątrobowe (tzw. sinusoidy) zapewniają działanie podstawowej jednostki czynnościowej wątroby- przepuszczają dopływającą do nich krew przez miąższ wątroby, zanim zostanie odprowadzona systemem żył.
Od hepatocytów (czyli komórek wątrobowych) zatoki wątrobowe oddzielone są przestrzeniami Dissego, które stanowią pozanaczyniowe przestrzenie płynowe, do których hepatocyty kierują swoje kosmki.
Zatoki pokryte są wyspecjalizowanymi komórkami nabłonkowymi, które nie mają połączeń ani błony podstawnej. Posiadają natomiast szereg okienek pozwalających zaopatrywać w krew niżej leżące komórki wątrobowe. Taka budowa pozwala na szybką wymianę substancji z krwi do hepatocytów oraz odwrotnie, tworząc olbrzymi układ filtracyjny. Umożliwia też usuwanie i degradację cząsteczek immunogennych, takich jak endotoksyny bakteryjne czy antygeny pokarmowe.

Zjawiska immunologiczne w wątrobie

Wątroba jest nieustannie narażona na działanie licznych obcych cząsteczek, które dostają się z jelit do wątroby poprzez krążenie wrotne. Mogą to być nie tylko składniki i metabolity bakterii, ale też antygeny pokarmowe, które przenikają nieszczelną barierę jelitową, leki czy toksyny. Rolą wątroby jest z jednej strony tolerowanie tych cząsteczek, ale z drugiej- obrona przed patogenami, toksynami i komórkami nowotworowymi. Mogą one w pewnych okolicznościach wpływać na immunologiczną odpowiedź wątroby, prowadzić do jej zapalenia i zwłóknienia.
Zatoki wątrobowe oraz przestrzeń Dissego są miejscem zamieszkania licznych komórek układu immunologicznego, swoistego i nieswoistego, zdolnych do szybkich reakcji w odpowiedzi na obecność antygenów: fagocytozy, prezentacji antygenu, produkcji cytokin i chemokin, programowania komórek T oraz komunikacji z krążącymi komórkami immunologicznymi. Różnorodność odpowiedzi immunologicznej determinuje równowagę między stanem tolerancji a obroną przed infekcjami, uszkodzeniami tkanek, powstawaniem przerzutów nowotworowych oraz procesami autoimmunologicznymi dotyczącymi wątroby.

Tolerancja wątroby

Wątroba jest organem wysoce immunotolerogennym z licznymi mechanizmami, które aktywnie chronią przed indukcją odpowiedzi immunologicznej. Z jednej strony musi utrzymywać środowisko sprzyjające tolerancji immunologicznej, ale też wątrobowy układ immunologiczny musi szybko reagować na niebezpieczne antygeny lub uszkodzenie tkanki wątrobowej różnego pochodzenia.
Komórki prezentujące antygen (APC- antigen-presenting cells) odpowiedzialne są za stworzenie środowiska sprzyjającego tolerancji na antygeny. Należą do nich makrofagi zamieszkujące wątrobę, nazywane komórkami Kupffera, komórki dendrytyczne oraz komórki śródbłonka zatok wątrobowych. Komórki Kupffera stanowią swoisty rodzaj filtra, który nieustannie usuwa antygeny z krążenia.
Receptory rozpoznające wzorce (PRR- pattern recognition receptors) na powierzchni hepatocytów oraz komórek Kupffera wiążą się z cząsteczkami wzorców związanych z patogenami (microbial associated molecular patterns- MAMP) lub uszkodzonymi komórkami (damage-associated molecular patterns -DAMP), które obecne są w dużej ilości we krwi dopływającej z żyły wrotnej. Po związaniu, MAMP i DAMP zostają sfagocytowane i stopniowo degradowane przez hepatocyty i komórki Kupffera. Odbywa się to bez produkcji mediatorów stanu zapalnego, który zwykle towarzyszy szlakowi PPR. Takie oczyszczanie krwi pochodzącej z jelit chroni resztę organizmu przed nadmierną aktywacją układu immunologicznego i tworzy wyjątkowe środowisko immunologiczne.

Wątrobowy układ immunologiczny

W wątrobie jest także liczna reprezentacja komórek układu odpornościowego nieswoistego, jak komórki NK (natural killer), które rozpoznają antygeny związane z patogenami, komórki uszkodzone przez patogeny oraz komórki nowotworowe. Mogą je albo od razu  unicestwić, albo aktywować inne elementy układu immunologicznego, jak limfocyty Th1, 2, 17 oraz odpowiedź immunologiczną realizowaną przy pomocy przeciwciał. Poza wyspecjalizowanymi komórkami APC wiele innych komórek także wspiera regulację układu immunologicznego na poziomie lokalnym i układowym oraz zapalenie.

Zapalenie bez zapalenia

Można powiedzieć, że w wątrobie na porządku dziennym toczy się  przewlekły, ale ściśle kontrolowany stan zapalny.  Wpływa on na zmiany w przepływie krwi przez wątrobę, przesiąkliwość naczyń, przechodzenie komórek zapalnych do tkanki oraz wydzielanie przez nie mediatorów zapalenia. Jeśli ten stan zapalny pozostanie pod wpływem mechanizmów kontrolujących, sprzyja regeneracji i naprawie tkanek.  Jeśli jednak ulega dysregulacji, prowadzi do patologii. Ulega on nasileniu wówczas, gdy wątroba musi pozbyć się dodatkowego ładunku patogenów, komórek nowotworowych czy toksycznych produktów przemiany materii. Niewydolność tych mechanizmów oczyszczających oraz wygaszających zapalenie prowadzi do przewlekłej infekcji, autoimmunizacji albo rozwoju nowotworu. Jest to związane z przewlekłym patologicznym stanem zapalnym, które prowadzi do włóknienia, marskości oraz niewydolności wątroby.

Przewlekłe choroby wątroby i włóknienie

Przewlekłe choroby wątroby pochodzenia infekcyjnego (wywołane wirusami zapalenia wątroby), toksycznego (leki lub nadmiar alkoholu), metabolicznego, cholestatycznego (związanego z zastojem żółci) oraz autoimmunologicznego, jak autoimmunologiczne zapalenia wątroby (AIH), pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) oraz pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), cechują się ciągłą aktywacją szlaku nieswoistego układu immunologicznego i zwykle prowadzą do uszkodzenia komórek śródmiąższu wątrobowego.
Sygnały przewlekłego zapalenia produkowane przez komórki układu immunologicznego utrzymują wątrobowe miofibroblasty (komórki aktywne w procesach naprawczych, sprzyjające włóknieniu) w stanie aktywacji. To hamuje ich starzenie się oraz zdolność komórek NK do indukowania apoptozy miofibroblastów. To dlatego wiele przewlekłych stanów zapalnych w wątrobie związanych jest z jej włóknieniem. Ponadto wraz z ich rozwojem wątroba traci swoje tolerogenne właściwości. Przykładem takiej sytuacji jest zdekompensowana marskość wątroby, której następstwem jest wyciek metabolitów bakteryjnych i sztorm cytokin prozapalnych prowadzące do niewydolności narządu. To dlatego w leczeniu stosuje się strategie nacelowane w przywrócenie mechanizmów związanych z prawidłową tolerancją prowadzące do wyleczenia zapalenia, cofnięcia włóknienia i regenerację komórek wątrobowych.

Wpływ antygenów pokarmowych na wątrobę

Około 1-2 % antygenów pokarmowych dostaje się do krążenia i jest zdolne aktywować układ odpornościowy. Wątroba natomiast może odpowiedź układu immunologicznego na ich obecność wygaszać. Ale wiele składników diety oraz ich metabolitów może nasilać patologiczną aktywację wątrobowego układu immunologicznego. Dotychczasowe badania oceniające potencjalny wpływ różnych witamin, tłuszczów i aminokwasów na wątrobowy układ immunologiczny nie dostarczyły spójnych danych.
Warto natomiast w tym kontekście zwrócić uwagę na te elementy diety lub nawyki żywieniowe, które uszkadzają funkcję bariery jelitowej, jak gliadyna, transglutaminaza bakteryjna, emulsyfikatory, nadmiar soli, alkohol, dieta wysoko węglowodanowa czy wysoko tłuszczowa, stany zapalne jelit (niezależnie od przyczyny), infekcje, toksyny, leki (np. niesterydowe przeciwzapalne czy inhibitory pompy protonowej), niedokrwienie jelit, zaburzenia mikrobioty. One także, pośrednio, będą przyczyną rozregulowania wątrobowego układu immunologicznego, co możemy zaobserwować choćby u pacjentów z celiakią, u których zapalenie wątroby czy autoimmunologiczne choroby wątroby nie są zjawiskiem rzadkim (więcej przeczytasz TUTAJ). Ale to już jest temat na zupełnie inny wpis.
Jeśli podobał Ci się wpis, zapisz się do newslettera, a co dwa tygodnie otrzymasz informacje o najnowszych artykułach wraz z garścią informacji na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem

Literatura:

1.Hoffmanová, I.; Sánchez, D.; Tučková, L.; Tlaskalová-Hogenová, H. Celiac Disease and Liver Disorders: From Putative Pathogenesis to Clinical Implications. Nutrients 2018, 10, 892.
2.Robinson, M.W.; Harmon, C.; O’Farrelly, C. Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cell. Mol. Immunol. 2016, 13, 267–276. 
3. Shetty S, Lalor PF, Adams DH. Liver sinusoidal endothelial cells – gatekeepers of hepatic immunity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;15(9):555-567.
4. Arrese M, Cabrera D, Kalergis AM, Feldstein AE. Innate Immunity and Inflammation in NAFLD/NASH. Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1294-303.
5. Shuai Z, Leung MW, He X, Zhang W, Yang G, Leung PS, Eric Gershwin M. Adaptive immunity in the liver. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):354-68.
6. Li B, Selmi C, Tang R, Gershwin ME, Ma X. The microbiome and autoimmunity: a paradigm from the gut-liver axis. Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):595-609.
7. Peng H, Wisse E, Tian Z. Liver natural killer cells: subsets and roles in liver immunity. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):328-36.
8. Chen D, Le TH, Shahidipour H, Read SA, Ahlenstiel G. The Role of Gut-Derived Microbial Antigens on Liver Fibrosis Initiation and Progression. Cells. 2019 Oct 27;8(11):1324.
Oś jelitowo- mózgowa i wpływ mikrobioty na układ nerwowy

Oś jelitowo- mózgowa i wpływ mikrobioty na układ nerwowy

utworzone przez | lis 2, 2020 | Baza wiedzy

Zespół przesiąkliwego jelita początkowo był kojarzony wyłącznie z celiakią. Ostatnio jednak budzi coraz większe zainteresowanie w kontekście i innych chorób, także neurologicznych. Zazwyczaj określa się go jako zwiększoną przepuszczalność bariery jelitowej, przez co bakterie, szkodliwe produkty metabolizmu, toksyny bakteryjne i drobne cząsteczki przesiąkają do krążenia. Jednak to, co dzieje się w jelitach, nie pozostaje bez wpływu na układ nerwowy. Dzisiejszy wpis przybliża podstawy związane z zaburzeniem funkcjonowania osi jelitowo- mózgowej oraz wpływ mikrobioty na układ nerwowy.

W jaki sposób bakterie z jelit wpływają na mózg?

Obecność mikrobioty w przewodzie pokarmowym opiera się na dwustronnych korzyściach, przy czym człowiek z tego związku czerpie pełnymi garściami. Jedną z ważniejszych korzyści dla człowieka jest wpływ mikrobów na pewne szlaki metaboliczne, poprzez które bakterie mogą sterować niektórymi obszarami naszej neurobiologii. Oś mikrobiota- jelito jest integralną częścią osi jelitowo- mózgowej o składowych neuroendokrynnej i metabolicznej.

Ostatnie badania sugerują silny wpływ mikrobioty na oś jelitowo – mózgową, w tym na formowanie bariery krew- mózg (BBB- blood- brain barrier) w życiu embrionalnym. W tym kontekście płyn owodniowy nie jest jałowy, co z jednej strony może być przyczyną zakażenia, z drugiej natomiast wydaje się być konieczne do rozwoju barier nabłonkowych i odporności. Życiowo ważne organy i systemy wytworzyły bariery chroniące przed zakażeniem i biernym przepływem rozpuszczonych substancji i białek do tkanek gospodarza. Należą do nich bariera jelitowa, bariera krew- mózg, krew- tęczówka, krew- płuca, krew- łożysko i inne.

Bariery półprzepuszczalne- dlaczego?

Selektywna przepuszczalność tych barier jest kluczowa dla zapewnienia przepływu substancji odżywczych i tlenu zaopatrujących poszczególne tkanki. Zapewnia ją obecność połączeń ścisłych składających się z komórek nabłonkowych i mniejszych składowych, do których należą białka przezbłonowe: okludyny, adheryny, klaudyny. Połączenia ścisłe BBB chronią mózg przed działaniem toksyn, substancji chemicznych, patogenów, które mogą znaleźć się w krążeniu i tą drogą próbować dostać do układu nerwowego. Ponieważ wszystkie bariery nabłonkowe cechują podobne elementy budowy i funkcje, nie ma wątpliwości, że są wrażliwe na działanie podobnych czynników uszkadzających.

Więcej o budowie bariery jelitowej i krew- mózg przeczytasz we wpisach:

Bariera krew- mózg

Sieć neuronalno- naczyniowa stanowi istotny komponent mózgu, który ogranicza przesiąkliwość BBB i zapobiega przedostawaniu się większych molekuł czy bakterii do mózgu. Transport przez barierę do obfitującego w tłuszcz mózgu wymaga rozpuszczenia tych elementów w tłuszczu oraz zaangażowania różnych systemów transportujących. Bariera krew- mózg jest wysoko selektywna, oddziela krążącą krew od płynu pozakomórkowego w centralnym układzie nerwowym (CUN). Prawidłowo funkcjonująca BBB warunkuje utrzymanie homeostazy CUN. Jej przesiąkliwość z jednej strony jest konieczna dla utrzymania ruchu niezbędnych substancji z krwi do mózgu, z drugiej- chroni przed gwałtownymi zmianami stężeń jonów czy metabolitów. Ograniczona przesiąkliwość chroni mózg także przed ekspozycją na cząsteczki, które mogą być niegroźne dla innych organów, ale szkodliwe dla wrażliwych na ich działanie neuronów, np. w hippokampie.

Bakterie komensalne wraz z tkanką limfatyczną jelit (GALT- gut-associated lymphoid tissues) wpływają na pracę układu nerwowego czy funkcje kognitywne. Wiemy też, że choroby toczące się w przewodzie pokarmowym, jak celiakia, dotykają swoim zasięgiem tak odległe organy, jak mózg, będąc przyczyną neurozapalenia czy stanu nadmiernej pobudliwości układu nerwowego. Jelita wpływają na barierę krew- mózg poprzez produkcję cytokin prozapalnych czy sekrecję hormonów związanych z przewodem pokarmowym. Jelitowa mikrobiota wpływa na układ immunologiczny gospodarza poprzez oddziaływanie na komórki nieswoistego układu immunologicznego oraz modulowanie fenotypu komórek mikrogleju (komórek układu immunologicznego w mózgu). Zaburzenia mikrobioty mogą przyczyniać się do neurodegeneracji. Obie bariery: jelitowa i krew-mózg opisywane są jako uzupełniające się bariery immunologiczne, które wiążą układ immunologiczny i neurologiczny gospodarza.

Co uszkadza barierę jelitową oraz krew- mózg?

Hipoksja, proces zapalny i stres psychiczny mogą zmieniać integralność BBB. Inne stresory, jak hiperglikemia, otyłość, antygeny pokarmowe są czynnikami ryzyka uszkodzenia bariery jelitowej. Zaawansowane produkty glikacji i wiązania krzyżowe w przypadku powikłań cukrzycy oraz w związku ze starzeniem organizmu mogą stanowić kolejny mechanizm niszczenia elementów barier.

Najbardziej prawdopodobny mechanizm przekraczania barier nabłonkowych przez bakterie odbywa się przy udziale procesów zapalnych. Bariera jelitowa jest w ciągłym kontakcie z trylionami mikroorganizmów i ich metabolitów i stanowi główne wrota wtargnięcia drobnoustrojów do organizmu. Inne wrota to drogi oddechowe, których przekroczenie przez drobnoustroje może prowadzić do zapalenia płuc. Celiakia także może być przyczyną przesiąkania barier w odległych od jelit miejscach, chociaż mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Wykazało to badanie, w którym porównano pacjentów hospitalizowanych i pacjentów z celiakią stwierdzając, że to ci drudzy mają większe ryzyko rozwinięcia sepsy. Przypuszcza się, że znaczenie odgrywa tu zwiększona przesiąkliwość bariery jelitowej, hiposplenizm i zaburzenia mikrobioty obserwowane u pacjentów z celiakią.

Cytokiny uszkadzające bariery

Bakterie i ich elementy, jak lipopolisacharydy działają prozapalnie. Nieswoisty układ odpornościowy w odpowiedzi na nie reaguje produkcją cytokin, interleukin, przyciągnięciem neutrofilów do miejsca infekcji, aktywacją układu dopełniacza. Układ swoisty odpowiada natomiast prezentacją antygenu oraz odpowiedzią T- komórkową. Cytokiny produkowane w jelitach dostają się z krwią do mózgu, gdzie oddziaływują na tamtejszy układ immunologiczny.

Wpływ bakterii z przewodu pokarmowego na stan psychiczny

Stwierdzono, że drobnoustroje przewodu pokarmowego odgrywają rolę w kontrolowaniu naszego nastroju, zachowania, pamięci. Nieprawidłowe zachowanie i funkcje poznawcze idą często w parze z dysbiozą, co może być niezależną przyczyną lub następstwem przesiąkliwej bariery jelitowej.
Obserwuje się związek między depresją i chorobami psychiatrycznymi a stosowaniem antybiotyków w zespole jelita drażliwego. Reakcja zapalna związana z zespołem jelita drażliwego może uszkodzić BBB, doprowadzić do przesiąkliwego mózgu, być przyczyną zwiększenia poziomu cytokin prozapalnych i ich translokacji. Nawet substancje takie jak lipopolisacharydy mogą dostawać się do krążenia mózgowego.

Stres także posiada immunologiczne konsekwencje i odgrywa rolę w tych interakcjach. Np. Il-1 i 6 mogą podnosić poziom kortyzolu poprzez stymulację ramienia podwzgórzowo- przysadkowego osi mikrobiota- jelito- mózg. Pacjenci pod wpływem stresu często doświadczają zaburzeń w funkcjonowaniu tej osi, co sprzyja wysokiemu poziomowi kortyzolu.

Wpływ antygenów pokarmowych na bariery nabłonkowe

Warto też przyjrzeć się problemowi nadwrażliwości pokarmowych. Niektóre osoby reagują bowiem na składniki jedzenia, jak na drobnoustroje lub obce antygeny, stanem zapalnym w obrębie bariery nabłonkowej. Wydzielane są wówczas cytokiny, interleukiny (Il-8), TNF- alfa, IFN- gamma, które sprzyjają zmianom w ekspresji i lokalizacji białek połączeń ścisłych.

Sytuacja ta pozostaje nie bez wpływu na inne, odległe od przewodu pokarmowego, narządy. Przesiąkliwa bariera jelitowa może być jedną z głównych przyczyn jednoczesnego upośledzenia funkcjonowania BBB. Można to zaobserwować u pacjentów z celiakią, u których stwierdza się zaburzenia neurologiczne, przynajmniej częściowo odwracalne pod wpływem eliminacji glutenu. Nawet jeśli pacjenci nie manifestują żadnych objawów neurologicznych, stwierdza się u nich zaburzenia przekaźnictwa nerwowego i stan nadpobudliwości, co sugeruje przesiąkliwą BBB wtórnie do stanu zapalnego toczącego się w jelicie.

Oś jelitowo- mózgowa może też w sposób pośredni wpływać na mózg poprzez sieć komunikacji metabolicznej. Tworzą je substancje krążące między jelitem a mózgiem oraz wiążące metabolizm gospodarza z bakteriami przewodu pokarmowego- komensalnymi lub patogennymi. Oddziaływują one zarówno na przewód pokarmowy, jak i centralny układ nerwowy. Taką rolę odgrywają niektóre aminy produkowane przez bakterie jelitowe, jak serotonina czy 5-hydroksytryptamina, które transportowane są do CUN.

Jak mikrobiota chroni bariery nabłonkowe?

Ważna jest obserwacja wskazująca, że mikrobiota pomaga ochronić bariery. Wykazano to w badaniach na zwierzętach pozbawionych bakterii, u których stwierdzono zwiększoną przesiąkliwość bariery jelitowej wywołaną zmniejszeniem ekspresji białek połączeń ścisłych. Właściwości te poprawia ponowna kolonizacja przewodu pokarmowego tych zwierząt bakteriami produkującymi krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA- short chain fatty acids) lub suplementacją samych SCFA. Probiotyki mogą odgrywać rolę prewencyjną przed kolonizacją szczepami chorobotwórczymi sprzyjającymi rozwojowi zespołu przesiąkliwości. Wykazano to w pracy, gdzie propionian poprawiał właściwości BBB.

Jak tę wiedzę wykorzystać w praktyce?

Tu niestety brakuje dużych i dobrze zaplanowanych badań, które potwierdziłyby praktyczny wpływ zmian w obrębie bariery jelitowej i mikrobioty na leczenie chorób neurologicznych. Jednak już od wielu lat wiadomo, że aż 70% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym ma zwiększoną przesiąkliwość bariery jelitowej w porównaniu z osobami zdrowymi. Może to nie tylko powodować aktywizację obwodowego układu immunologicznego, ale też przyczyniać do autoimmunizacji w układzie nerwowym. Kolejnym więc krokiem powinna być próba odpowiedzi na pytanie, jak znajomość istnienia osi- jelitowo- mózgowej i wpływu mikrobioty na mózg wykorzystać w praktyce. Tylko dobrze zaprojektowane badania pokażą, czy probiotyki, przeszczep kału albo leki bezpośrednio chroniące integralności bariery jelitowej mogą okazać się pomocne w leczeniu chorób neurologicznych.

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o kolejnych, a także wartościowe informacje na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem zapisz się na newsletter, a raz w tygodniu otrzymasz porady, jak zadbać o zdrowie w duchu medycyny funkcjonalnej:

Literatura:

1.Obrenovich MEM. Leaky Gut, Leaky Brain? Microorganisms. 2018 Oct 18;6(4):107. doi: 10.3390/microorganisms6040107. PMID: 30340384; PMCID: PMC6313445.
2.Ballabh P., Braun A., Nedergaard M. The blood-brain barrier: An overview: Structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol. Dis. 2004;16:1–13. doi: 10.1016/j.nbd.2003.12.016.
3.Clarke G., Grenham S., Scully P., Fitzgerald P., Moloney R.D., Shanahan F., Dinan T.G., Cryan J.F. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol. Psychiatry. 2012;18:666–673. doi: 10.1038/mp.2012.77.
4.Lanza G., Bella R., Cantone M., Pennisi G., Ferri R., Pennisi M. Cognitive impairment and celiac disease: Is transcranial magnetic stimulation a trait d’union between gut and brain? Int. J. Mol. Sci. 2018;19:2243. doi: 10.3390/ijms19082243.
5.Camara-Lemarroy CR, Metz LM, Yong VW. Focus on the gut-brain axis: Multiple sclerosis, the intestinal barrier and the microbiome. World J Gastroenterol. 2018 Oct 7;24(37):4217-4223. doi: 10.3748/wjg.v24.i37.4217. PMID: 30310254; PMCID: PMC6175760.
6.Doran K.S., Banerjee A., Disson O., Lecuit M. Concepts and mechanisms: Crossing host barriers. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013;3:a010090. doi: 10.1101/cshperspect.a010090.
7. Ludvigsson J.F., Olén O., Bell M., Ekbom A. Coeliac disease and risk of sepsis. Gut. 2008;57:1074–1080. doi: 10.1136/gut.2007.133868
8.Schreibelt G., Musters R.J., Reijerkerk A., De Groot L.R., Van Der Pol S.M., Hendrikx E.M., Döpp E.D., Dijkstra C.D., Drukarch B., De Vries H.E. Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and stabilizes blood-brain barrier integrity. J. Immunol. 2006;177:2630–2637. doi: 10.4049/jimmunol.177.4.2630.
9.Varatharaj A., Galea I. The blood-brain barrier in systemic inflammation. Brain Behav. Immun. 2017;60:1–12. doi: 10.1016/j.bbi.2016.03.010.
10.Kim K.S. Mechanisms of microbial traversal of the blood-brain barrier. Nat. Rev. Microbiol. 2008;6:625–634. doi: 10.1038/nrmicro1952
11.Obrenovich M., Sankar Chittoor Mana T., Rai H., Shola D., Christopher S., McCloskey B., Levison B.S. Recent findings within the microbiota-gut-brain-endocrine metabolic interactome. Pathol. Lab. Med. Int. 2017;9:21–30. doi: 10.2147/PLMI.S121487.
12.Hoyles L., Snelling T., Umlai U.-K., Nicholson J.K., Carding S.R., Glen R.C., McArthur S. Microbiome–host systems interactions: Protective effects of propionate upon the blood-brain barrier. Microbiome. 2018;6:55. doi: 10.1186/s40168-018-0439-y.

Jelitowy układ odpornościowy i tolerancja pokarmowa

Jelitowy układ odpornościowy i tolerancja pokarmowa

utworzone przez | sie 24, 2020 | Układ immunologiczny

W moich wpisach na blogu oraz na kanałach społecznościowych, często powołuję się na podstawy budowy i funkcji układu odpornościowego. Dzieje się tak nieprzypadkowo: chociaż zwykle piszę o odżywianiu jako źródle problemów ze zdrowiem lub przeciwnie- skutecznym lekarstwie, to właśnie w przewodzie pokarmowym znajduje się 80% naszego układu odpornościowego. Przewód pokarmowy i odporność są ze sobą ściśle powiązane, o czym pisałam niedawno w e-booku, którego fragment dzisiaj prezentuję .

Bariera jelitowa i bariera immunologiczna

Zlokalizowana między światłem jelita a układem odpornościowym bariera jelitowa stanowi pierwszą linię obrony przed zakażeniami. Śluz produkowany przez komórki kubkowe oraz białka antybakteryjne AMP produkowane przez komórki Penetha zabezpieczają barierę nabłonkową przed działaniem drobnoustrojów. AMP niszczą integralność błony bakterii Gram (+) i (-). Komórki Penetha wydzielają też duże ilości innych substancji o działaniu antybakteryjnym, jak lizozym czy fosfolipaza A2. Komórki plazmatyczne w lamina propria produkują wydzielnicze IgA (sIgA), które trafiają do światła jelita. Blokują one receptory na patogenach, przez co zabezpieczają przed ich wiązaniem do komórek nabłonka. Stanowią one barierę immunologiczną.

Gdy zostanie ona pokonana przez patogeny, indukowana jest odpowiedź immunologiczna. Jest to reakcja limfocytów na kontakt z antygenem i składa się z dwóch etapów: rozpoznania antygenu i jego eliminacji. Stymulacja układu immunologicznego prowadzi do odpowiedzi typu humoralnego z udziałem limfocytów B, które produkują przeciwciała lub typu komórkowego z udziałem limfocytów T. Odpowiedź immunologiczna jest regulowana przez limfocyty T regulatorowe.

Wykrywanie i rozpoznawanie obcych struktur odbywa się dzięki obecności na komórkach układu immunologicznego odpowiednich receptorów.

Układ odpornościowy nieswoisty

Układ nieswoisty (wrodzony) stanowi pierwszą linę obrony immunologicznej przeciw patogenom w świetle jelit. Cechuje go brak pamięci immunologicznej. Komórkowymi elementami tego układu są enterocyty, komórki Penetha i kubkowe, komórki dendrytyczne, makrofagi, neutrofile, komórki tuczne, eozynofile.

Makrofagi i komórki dendrytyczne maja zdolność fagocytozy, czyli pożerania bakterii, które próbują przedostać się na drugą stronę nabłonka. Wypełnione antygenami, migrują do wyspecjalizowanych skupisk tkanki chłonnej zwanych kępkami Peyera. Tutaj komórki dendrytyczne prezentują antygen limfocytom T i B, co indukuje ich dojrzewanie i proliferację.

Receptory rozpoznające patogeny

Odpowiedź układu wrodzonego jest indukowana przez specjalne receptory rozpoznające patogeny (PRRs), które odczytują wzory molekularne określonej grupy drobnoustrojów, tzw. wzorce molekularne budowy patogennej (pathogen-associated molecular patterns PAMP), np. LPS czyli lipopolisacharydy ściany komórkowej bakterii Gram- ujemnych. Nie odróżniają one jednak wzorców poszczególnych gatunków.

Komórki nabłonka jelitowego posiadają różne receptory rozpoznające patogeny czy uszkodzenia PRRs, jak na przykład receptory Toll- podobne  (TLRs). Ich aktywacja przez bakterie czy produkty bakteryjne informuje komórki Penetha o potrzebie zwiększenia wydzielania białek antybakteryjnych AMP. Aktywacja TLRs w enterocytach powoduje odpowiedź zapalną charakteryzującą się aktywacją drogi NFκβ, produkcją cytokin, oraz aktywacją komórek układu odpornościowego. Ta droga odgrywa rolę w zmniejszeniu ilości patogenów oraz utrzymaniu funkcji bariery jelitowej. W odpowiedzi na obecność patogenów w świetle jelita, makrofagi, eozynofile, komórki tuczne uwalniają mediatory, jak histaminę, rodniki azotowe czy czynniki martwicy nowotworów alfa (TNF-α) o działaniu proapalnym. Neutrofile uwalniają defensyny i enzymy takie jak lizozym i peroksydazy o działaniu toksycznym dla mikroorganizmów. Mimo wszystko ta odpowiedź nie wystarczy, aby zapobiec penetracji antygenów przez barierę jelitową. Aktywowany zostaje układ swoisty, czyli nabyty.

Układ odpornościowy swoisty

Antygeny obecne w świetle jelita stymulują układ immunologiczny swoisty (nabyty). Charakteryzuje się on pamięcią immunologiczną i zapewnia długotrwałą ochronę przed patogenem, który już chociaż raz pobudził układ immunologiczny. Odporność swoista jest także kluczowa dla wytworzenia stanu tolerancji na pokarmy- dzięki niej nasz układ odpornościowy wie, że ogórek jest nieszkodliwy i można obok niego przejść obojętnie. Odpowiedź ta jest realizowana za pomocą różnych populacji komórek układu immunologicznego, jak makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki tuczne (mastocyty) czy limfocyty T i B. Obejmuje ona mechanizmy takie jak przetworzenie i prezentacja antygenu oraz produkcja cząsteczek o działaniu regulatorowym i efektorowym. Te cząsteczki to cytokiny, chemokiny i immunoglobuliny.

Większość dużych antygenów ze światła jelita przedostaje się na drugą stronę nabłonka za pośrednictwem komórek M. Tutaj, w blaszce właściwej, zostają dostarczone komórkom dendrytycznym. Zarówno komórki dendrytyczne, jak i niektóre makrofagi z wyłapanymi antygenami migrują do odpowiednich trzewnych węzłów chłonnych, gdzie aktywują limfocyty T. Albo te antygeny zostają rozpoznane jako nieszkodliwe, co odpowiada stanowi tolerancji, albo jako szkodliwe, co inicjuje odpowiedź immunologiczną.

Limfocyty B i wydzielnicze IgA

Limfocyty B związane z błoną śluzową jelit są to głównie plazmocyty produkujące przeciwciała IgA. Pobudzone przez komórki dendrytyczne wędrują do blaszki właściwej i tu wydzielają swoje przeciwciała. Wydzielnicze IgA są transportowane poprzez nabłonek do światła jelita, gdzie wiążą się z patogenami uniemożliwiając ich przyleganie do nabłonka.

Limfocyty T

Limfocyty T są rozrzucone w blaszce właściwej, ale szczególnie dużo jest ich w kępkach Peyera. Wśród nich obecne są także limfocyty o funkcji regulatorowej Treg. Duża obecność Treg w jelitach w porównaniu do innych części organizmu jest kluczowa dla zachowania tolerancji na pokarmy. Funkcje różnych typów komórek T w jelicie wynikają z ich pochodzenia i rozwoju, a także z ich interakcji z komórkami prezentującymi antygen w lamina propria lub tkance limfatycznej związanej z jelitami (GALT gut-associated lymphoid tissue). Po zaprezentowaniu antygenu przez komórki dendrytyczne dziewicze limfocyty T mogą różnicować w limfocyty pomocnicze (Th) lub Treg. Różnicowanie Th w kierunku Th1, Th2, Th17 zależy od aktywacji przez odpowiednie cytokiny.

Tolerancja pokarmowa- co to jest?

Aby utrzymać stan równowagi w jelicie, konieczne jest uniknięcie odpowiedzi zapalnej, gdy nie jest ona konieczna. Odpowiedź taka bowiem upośledza integralność bariery jelitowej, co pozwala na rozwój infekcji wywołanymi przez drobnoustroje, które w normalnych warunkach pozostają niegroźne (tzw. zakażenia oportunistyczne). W takim stanie także antygeny pokarmowe mogą stać się szkodliwe. Dlatego tak ważne jest, aby układ odpornościowy umiał odróżniać antygeny szkodliwe od nieszkodliwych. Musi nauczyć się tolerancji.

Jednym z mechanizmów zapewniających utrzymanie takiego stanu tolerancji jest właściwe zróżnicowanie tkankowo specyficznych komórek układu odpornościowego. Np. jelitowe makrofagi cechuje mała ilość PRRs, co zabezpiecza przed indukowaniem reakcji zapalnej pod wpływem bakterii komensalnych. Z kolei aktywowane bodźcami o działaniu prozapalnym nie produkują tak wielu cytokin, jak makrofagi obecne w krążeniu. Podobne różnice dotyczą komórek dendrytycznych z kępek Peyera i śledziony. U myszy pozbawionych kępek Peyera nie rozwijał się stan tolerancji na antygeny pokarmowe.

Znaczenie limfocytów T regulatorowych dla tolerancji pokarmowej

Dla utrzymania tolerancji doustnej kluczowa jest także rola antygenowo specyficznych limfocytów Treg. Ale sygnał, który powoduje że komórki dendrytyczne pobudzą do rozwoju komórki Treg czy zapalne Th pozostaje nieznany. Być może to towarzyszący bodziec pochodzący od komensalnych bakterii sprzyja różnicowaniu limfocytów w kierunku Treg. Brak więc jednego elementu tej wielkiej układanki może zaburzyć delikatny stan równowagi i doprowadzić do sytuacji, gdy ogórek zaczyna być postrzegany jako nieprzyjaciel.

Bariera jelitowa w celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

Bariera jelitowa w celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

utworzone przez | lip 13, 2020 | Celiakia, Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Przewód pokarmowy stanowi miejsce interakcji pomiędzy gospodarzem a środowiskiem zewnętrznym. Szczególną rolę pełni w nim bariera jelitowa uczestnicząc w procesach trawienia, wchłaniania i metabolizmu. Pozwala ona na pasaż i absorpcję składników pokarmowych, a jednocześnie decyduje o kontakcie pomiędzy antygenami obecnymi w świetle jelita a układem immunologicznym zapobiegając ich przechodzeniu do głębszych warstw jelita. Składniki pokarmowe stanowią ważny regulator jej działania. Jak więc spożywany gluten zmienia jej działanie u pacjentów z celiakią i nieceliakalną nadwrażliwością na gluten?

Bariera jelitowa- co to jest?

Bariera jelitowa pełni kluczową rolę w ochronie organizmu przed patogenami i możliwymi szkodliwymi substancjami pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego. Składa się ze śluzu i nabłonka oraz blaszki właściwej leżącej poniżej. W utrzymaniu jej prawidłowej funkcji kluczową rolę odgrywają komórki układu immunologicznego, składniki mikrobioty jelitowej oraz peptydy o działaniu przeciwbakteryjnym.

Opis, jak zbudowana jest bariera jelitowa, znajdziesz we wpisie: Czy znasz swoje jelito cienkie? 4 powody, dla których warto!

Gluten i choroby glutenozależne

Choroby glutenozależne są grupą chorób, które łączy ekspozycja na gluten jako czynnik wywołujący chorobę. Zalicza się do nich celiakię, ataksję glutenową i opryszczkowe zapalenie skóry o podłożu autoimmunologicznym, alergię na pszenicę oraz nieceliakalną nadwrażliwość na gluten/pszenicę o prawdopodobnym mechanizmie związanym z układem odpornościowym (zobacz TUTAJ).

Gluten jest złożonym białkiem obecnym w pszenicy, jęczmieniu, życie i ich pochodnych. Składnikami glutenu, które odgrywają szczególną rolę w wywoływaniu chorób zależnych od glutenu, są gliadyny. Są to peptydy rozpuszczalne w alkoholu, zawierające duże ilości glutaminy i proliny, odporne na trawienie w przewodzie pokarmowym. Częściowe trawienie gliadyny przebiega z utworzeniem dwóch najlepiej poznanych peptydów:

  • peptydu złożonego z 33 aminokwasów, który inicjuje silną odpowiedź układu immunologicznego swoistego oraz
  • peptydu złożonego z 25 aminokwasów, który bezpośrednio może indukować produkcję Il-15 w enterocytach i komórkach dendrytycznych zapoczątkowując aktywację układu immunologicznego nieswoistego.

Już sama obecność gliadyny wystarcza, aby zmienić właściwości bariery jelitowej. Stwierdzono, że w obecności gliadyny zmniejsza się poziom przezbłonowego oporu elektrycznego (TEER) i zwiększa przepuszczalność dla dekstranu. Drago i wsp. wykazali, że ekspozycja wycinków dwunastnicy pobranych od pacjentów z celiakią na gliadynę powoduje zwiększoną sekrecję zonuliny, zmniejsza TEER, podczas gdy w wycinkach pobranych od pacjentów z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten wzrost stężenia zonuliny był tylko przejsćiowy, a TEER nie uległ zmianie.

Gluten u pacjentów z celiakią

U osób podatnych genetycznie peptydy pochodzące ze spożytego glutenu przekraczają barierę jelitową i są deamidowane przez tkankową transglutaminazę (TG2) w blaszce właściwej. Zwiększa to ich powinowactwo do cząsteczek HLA-DQ2/DQ8 na powierzchni komórek prezentujących antygen. Te haplotypy układu HLA odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej poprzez prezentację immunogennych peptydów glutenu specyficznym komórkom CD4+. Te natomiast, pobudzone, wydzielają szereg cytokin, w tym IFNγ i IL-21. To uruchamia kaskadę zdarzeń prowadzącą do uszkodzenia błony śluzowej, która ostatecznie doprowadza do atrofii kosmków jelitowych. To dlatego dieta bezglutenowa jest jedynym dostępnym obecnie leczeniem, ponieważ jest pozbawiona antygenu stymulującego kaskadę immunologiczną i uszkodzenie nabłonka jelitowego.

Bariera jelitowa w celiakii

Pierwsze dane o uszkodzeniu bariery jelitowej w celiakii pochodzą z lat 70-tych XX wieku. Wówczas badano przesiąkliwość jelit poprzez analizę wydalania z moczem różnych cukrów po ich wchłonięciu w jelicie. Pacjentów z celiakią cechowała zwiększona przesiąkliwość jelita dla dwusacharydów, a zmniejszona dla cukrów prostych (np. test laktuloza/mannitol), a spożycie glutenu jeszcze tę dysproporcję potęgowało. Zaobserwowano też mniej połączeń ścisłych albo uszkodzone połączenia ścisłe w jelicie cienkim dzieci z aktywną celiakią, czego nie stwierdzano u dzieci zdrowych. Dzieci z celiakią na diecie bezglutenowej odbudowywały architekturę połączeń ścisłych. Potwierdza to ocena elektrycznych właściwości bariery jelitowej: pacjentów z aktywną celiakią cechuje 50% zmniejszenie oporu bariery jelitowej, podczas gdy po wprowadzeniu diety bezglutenowej obserwowano znaczącą, choć częściową, poprawę. Wyniki te świadczą o znaczących zaburzeniach funkcjonowania połączeń ścisłych w aktywnej postaci choroby, które zmniejszają się na diecie bezglutenowej. Aczkolwiek pacjenci leczeni nie osiągają wyników stwierdzanych wśród osób zdrowych.

Badania genetyczne powiązały kilka genów związanych z barierą jelitową z celiakią sugerując potencjalny genetyczny defekt funkcjonowania tej bariery. Zakrojone na szeroką skalę badania ujawniły 39 miejsc w genomie związanych z celiakią, poza najlepiej poznanymi genami HLA- DQ2 i HLA- DQ8. Należą tu geny takie jak LPP, C1orf106 i PTPRK, które odgrywają rolę w utrzymaniu integralności bariery jelitowej.

Bariera jelitowa w nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

Na temat bariery jelitowej w nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten (NCGS) istnieją sprzeczne dane. Pierwsze badanie na ten temat wykazało znaczące zmniejszenie stosunku laktuloza/mannitol w porównaniu z pacjentami z celiakią czy osobami zdrowymi, szczególnie w zakresie przesiąkliwości międzykomórkowej. Nowsze badania sugerują, że pacjentów z NCGS cechuje większa ekspresja białka klaudyna- 4 (składnika bariery jelitowej), ale nie klaudyn 1-3, zonuliny czy okludyny. Ponadto stwierdzono zmniejszenie TEER pod wpływem gliadyny w wycinkach pobranych od pacjentów NCGS.

Chociaż nie stwierdza się u tych pacjentów ciężkich uszkodzeń błony śluzowej w jelicie cienkim, obniżenie oporu bariery jelitowej było porównywalne z wynikami uzyskanymi z badania bioptatów pobranych od pacjentów z celiakią.

Fritscher-Ravens i wsp. wykonali badanie endomikroskopowe z dożylnym podaniem fluorosceiny , w którym wykazali defekty nabłonka jelitowego i wyciek fluorosceiny u pacjentów z NCGS zaledwie kilka minut po ekspozycji na pszenicę oraz zwiększenie ekspresji klaudyny-2, białka tworzącego pory.

Upośledzona bariera jelitowa może przyczynić się do rozwoju NCGS poprzez interakcje między jelitową mikrobiotą a krążeniem systemowym. Zaobserwowano zwiększony poziom białek wiążących lipopolisacharydy oraz receptora sCD14 u pacjentów z NCGS, a także zwiększony poziom przeciwciał przeciw flagellinie, co wskazuje na zwiększoną translokację produktów pochodzenia bakteryjnego do krążenia. Świadczy to o związku między translokacją bakterii przez nieszczelną barierę jelitową a aktywacją odpowiedzi układu odpornościowego. Zmiany te ustępowały po wycofaniu z diety pszenicy, żyta i jęczmienia, co dodatkowo potwierdza sprawczą rolę glutenu w wywoływaniu zaburzeń związanych z chorobą.

Bariera jelitowa jako cel leczenia chorób zależnych od glutenu

Jak dotąd najwięcej uwagi w tym kontekście poświęcono zonulinie- gliadyna pobudza jej aktywność i zwiększa przesiąkliwość jelitową.

Dużo uwagi aktualnie poświęca się badaniom nad inhibitorem zonuliny- octanem larazotydu AT1001. W badaniach in vitro wykazano, że hamował on rearanżację połączeń ścisłych i tym samym chronił przed zwiększoną przepuszczalnością indukowaną ekspozycją na gliadynę. Dotychczasowe badania kliniczne dawały jednak sprzeczne rezultaty, stąd nie ma pewności co do przyszłości tej substancji w leczeniu pacjentów z celiakią czy NCGS. Jak na razie też nie ma innego kandydata, stąd dieta bezglutenowa pozostaje jedynym leczeniem w obu chorobach.

Temat bariery jelitowej oraz wyjaśnienie szczegółowych mechanizmów związanych z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten zostały opisane w e-booku “Nieceliakalna nawrażliwość na gluten. Choroba, której nie ma?”

Literatura:

Cardoso-Silva, D.; Delbue, D.; Itzlinger, A.; Moerkens, R.; Withoff, S.; Branchi, F.; Schumann, M. Intestinal Barrier Function in Gluten-Related Disorders. Nutrients 2019, 11, 2325.

Schumann, M; Kamel, S; Pahlitzsch, M.-L.; Lebenheim, L; May, C; Krauss, M; Hummel, M; Daum, S.;Fromm, M; Schulzke, J.-D. Defective tight junctions in refractory celiac disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1258, 43-51.

Hallon, J.; Puppa, E.L.; Greenwald, B.; Goldberg, E.; Guerrerio, A.; Fasano, A. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients 2015, 7, 1565-1576.

Sapone, A.; Lammers, K.M.; Casolaro, V.; Cammarota, M.; Giuliano, M.T.; De Rosa, M.; Stefanile, R.; Mazzarella, G.; Tolone, C.; Russo, M.I.; et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten associated conditions: Celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011, 9, 23.

Jak zadbać o odporność chorując na celiakię lub inną chorobę glutenozależną?

Jak zadbać o odporność chorując na celiakię lub inną chorobę glutenozależną?

utworzone przez | lis 4, 2019 | Celiakia, Dieta bezglutenowa

[siteorigin_widget class=”SiteOrigin_Widget_Image_Widget”][/siteorigin_widget]

Pytanie zawarte w tytule wpisu wydaje się być z pozoru błahe, jednak dla wielu z nas nadejście jesieni i spadek temperatur oznacza spadek odporności, przeziębienia, grypy czy inne poważniejsze infekcje, szczególnie dróg oddechowych. Jeśli sytuacja taka dotyczy osoby z celiakią czy inną chorobą przewlekłą, wytłumaczenie wydaje się być proste- spadek odporności wynika z choroby. Ale czy rzeczywiście tak jest i czy nic nie możemy z tym zrobić? Mam nadzieję, że nie. Dlatego przedstawię dzisiaj sposoby na poprawę odporności u osób z celiakią, ale także wszystkich tych pacjentów, którzy wymagają diety bezglutenowej z przyczyn zdrowotnych.

Celiakia i ryzyko infekcji

Niestety, dostępne dane potwierdzają, że ryzyko infekcji dróg oddechowych w celiakii jest zwiększone. U dorosłych z celiakią rośnie ryzyko zapaleń płuc wywołanych przez pneumokoki, u dzieci natomiast- grypy. Możliwe są następujące wytłumaczenia takiego trendu: niedobory substancji odżywczych oraz nieszczelność bariery jelitowej. Pacjenci z aktywną chorobą, przed rozpoczęciem diety bezglutenowej, zazwyczaj mają niedobory kwasu foliowego, witaminy B12 oraz witaminy D. Niedobór kwasu foliowego i witaminy B12 jest skorelowany z osłabieniem funkcji układu odpornościowego i większym ryzykiem zachorowania na grypę. Na szczęście, w miarę regeneracji kosmków jelitowych, ich wchłanianie poprawia się. Niedobór witaminy D także może skutkować upośledzeniem mechanizmów obronnych przeciw patogenom w drogach oddechowych i zwiększać ryzyko zachorowania na grypę. W przypadku jej niedoboru warto podjąć dodatkowe działania, o czym będzie w dalszej części tego wpisu.

Pacjentów z celiakią cechuje ponadto zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej (pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi czy nieceliakalną nadwrażliwością na gluten również, co wykazał w swoich pracach Alessio Fasano). Podobne bariery śluzówkowe występują także w innych narządach, w tym w nosie czy płucach. Tkanka limfatyczna błon śluzowych (MALT- mucosa- associated lymphoid tissue) pełni kluczową rolę w utrzymaniu odporności. Błony śluzowe są miejscem produkcji ważnych przeciwciał- wydzielniczych IgA, które stanowią pierwszą linię obrony w razie infekcji. To na nich znajdują się receptory dla witaminy D3.

Co wiemy o witaminie D3?

Witamina D3 w postaci cholekalcyferolu jest prehormonem, który powstaje w skórze pod wpływem światła słonecznego. Następnie jest przekształcany przez wątrobę do 25-hydroksycholekalcyferolu (25(OH)D3), a ten z kolei, przez wszystkie komórki ciała, do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D3).

To właśnie ta postać witaminy D jest aktywna biologicznie i pełni wiele ważnych ról. Jedną z nich jest regulacja układu odpornościowego. Jednak poziom 1,25(OH)2 witaminy D w tkankach ściśle zależy od dostępności jej prekursora, czyli 25(OH) witaminy D. To właśnie jej poziom badamy we krwi oceniając zasoby witaminy D3 w organizmie.

Witamina D wspomaga mechanizmy obronne

Mechanizm rozwoju grypy czy innej infekcji wirusowej dróg oddechowych obejmuje złożone zależności między wirusem a układem odpornościowym gospodarza. W odpowiedzi na infekcję makrofagi natychmiast uwalniają cytokiny do tkanek objętych zakażeniem, a peptydy wirusobójcze próbują zahamować replikację wirusa. Ilość uwolnionych cytokin prozapalnych oraz zjadliwość wirusa determinują ciężkość infekcji i przebieg choroby.

Natomiast to witamina D wpływa na aktywność makrofagów, chroniąc przed uwolnieniem nadmiernej ilości cytokin. Jej niedobór hamuje zdolność makrofagów do dojrzewania, jak również produkcję peptydów (AMP- antimicrobial peptides) o działaniu przeciwwirusowym i przeciwbakteryjnym w komórkach układu odpornościowego. Są one jednak wydzielane nie tylko przez neutrofile, makrofagi czy komórki NK, ale też komórki nabłonka wyścielającego górne i dolne drogi oddechowe. Stanowią więc pierwszą linię obrony przed infekcjami dróg oddechowych

Skoro więc wiemy, że witamina D jest nam potrzebna do obrony przed infekcjami, pojawia się pytanie, ile jej potrzebujemy. O ile poziom witaminy D (oznaczony jako 25(OH)D3) we krwi 10 ng/ml zabezpiecza organizm przed krzywicą i osteomalacją, taki poziom jest zdecydowanie niewystarczający w celu ochrony przed infekcjami. Na podstawie poziomu osiąganego w warunkach naturalnych pod wpływem ekspozycji na słońce w miesiącach letnich (kiedy to częstość infekcji wirusowych zdecydowanie spada) wydaje się, że poziom taki wynosi dopiero 50 ng/ml.

Jak to osiągnąć?

Nie ma jednoznacznej odpowiedzi. Zalecenia ekspertów różnicują zapotrzebowanie w zależności od wieku czy występowania czynników dodatkowych, jak otyłość czy ciąża. Ale nawet rozpatrując dawkę dla przeciętnego dorosłego należy przyznać, że jest to kwestia indywidualna. Dlatego co kilka miesięcy (co 2-3 do czasu ustabilizowania dawki, potem rzadziej) warto oznaczyć poziom witaminy D we krwi i do niego dostosować dawkę. Z reguły nie jest do dawka mniejsza niż 2000 j, ale może zależeć od wieku, pory roku, szerokości geograficznej, wagi ciała, typu skóry, ekspozycji na słońce i wcześniejszego poziomu witaminy D. Powinniśmy też pilnować, aby nie przekroczyć poziomu witaminy D we krwi 100 ng/ml- przy takich wartościach rośnie ryzyko jej toksyczności.

Cynk

Poza witaminą D warto też pamiętać o znaczeniu cynku w kształtowaniu odporności na infekcje.

Niedobór cynku jest stwierdzany u większości chorych ze świeżo rozpoznaną celiakią(60- 70%). Prawdopodobnie nie jest to związane z zaburzeniami wchłaniania, ale z nadmiernym zużyciem, co jest częstym zjawiskiem u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi.

Niedobór cynku koreluje ze zwiększonym ryzykiem infekcji dróg oddechowych, chociaż nie przeprowadzono większych badań oceniających skuteczność suplementacji. W jedynym badaniu przeprowadzonym wśród dzieci hospitalizowanych z powodu poważnych infekcji bakteryjnych w New Delhi, stwierdzono lepszą odpowiedź na antybiotyk wśród dzieci, którym dodatkowo podawano 10 mg cynku dziennie.

Podawanie cynku może być też pomocne w przypadku zwykłego przeziębienia. Gdy podawano preparat cynku ochotnikom w pierwszej dobie objawów w dawce 13 mg co 2-3 godziny, chorowali oni krócej, a także stwierdzano u nich niższy poziom cytokin prozapalnych w porównaniu do grupy osób niesuplementujących cynku.

Problem z tym pierwiastkiem jednak polega na tym, że nie mamy miarodajnego markera jego niedoboru w organizmie. Poza objawami jego oczywistego niedoboru (jak białe prążki na paznokciach) trudno o ocenę jego zasobów. Jednak, na podstawie przytoczonych doświadczeń, warto rozważyć zwiększenie podaży jego naturalnych źródeł w jedzeniu (więcej o cynku przeczytasz w TYM wpisie).

Dieta bezglutenowa- czy poprawia odporność?

Oczywiście, tak postawione pytanie brzmi nieco prowokacyjnie.

Ale, co podkreślałam w swoich wcześniejszych wpisach na temat diety bezglutenowej, dieta diecie jest nierówna. Możemy jeść tak, że odporność będzie byle jaka, ale możemy też jeść tak, żeby dźwignąć ją na odpowiednio wysoki poziom.

W pojedynczej obserwacji wykazano, że u osób z celiakią ścisłe przestrzeganie diety bez glutenu (w porównaniu do osób ze świeżo rozpoznaną chorobą lub nieprzestrzegających diety) samo w sobie wiązało się z poprawą odporności na infekcje. Żeby jednak w dalszym stopniu wspomóc nasz układ odpornościowy, dieta musi być idealna: ścisła, odżywcza, urozmaicona, nisko przetworzona. Paczkowane, wysoko przetworzone produkty z dużą zawartością cukrów i tłuszczów trans tego niestety nie zapewnią.

Więcej o idealnej diecie bezglutenowej piszę w ebooku:

[siteorigin_widget class=”SiteOrigin_Widget_Image_Widget”][/siteorigin_widget]
[siteorigin_widget class=”SiteOrigin_Widget_Button_Widget”][/siteorigin_widget]
[siteorigin_widget class=”SiteOrigin_Widget_Image_Widget”][/siteorigin_widget]

Podsumowanie

Być może niejeden czytelnik może być zawiedziony tym wpisem- nie piszę o czosnku czy syropie z cebuli na podniesienie odporności. Są to jednak, według mnie, elementy urozmaiconej wysoko odżywczej diety, którą każdy z nas powinien stosować na co dzień. Warzywa z różnych rodzin powinny nam towarzyszyć przez cały rok w różnej postaci, niekoniecznie tylko w postaci syropu.

Jeśli więc miałabym wskazać najważniejsze aspekty warunkujące dobrą odporność w okresie jesienno- zimowym, bez wahania wskażę duet: idealna dieta bezglutenowa i witamina D.

Źródła:

1. Cannel J.J. i wsp. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. 2006 Dec; 134(6): 1129–1140.

2. Nicolette J. Wierdsma i wsp. Vitamin and Mineral Deficiencies Are Highly Prevalent in Newly Diagnosed Celiac Disease Patients. Nutrients. 2013 Oct; 5(10): 3975–3992.

3. Ananda S. Prasad Discovery of Human Zinc Deficiency: Its Impact on Human Health and Disease. Adv Nutr. 2013 Mar; 4(2): 176–190.

4. Mirosława Gałęcka, Nawracające infekcje. Jak wspomagać układ odpornościowy, Łódź, Galaktyka, 2019, ISBN:978-83-7579-714-5. www. galaktyka.com.pl

5. Dominika Wnęk, Witamina D- jaka dawka jest bezpieczna? mp.pl

Promocja zakończy się za: