Nazwa LPS (skrót od lipopolysaccharide- lipopolisacharydy) pojawia się coraz częściej w kontekście zespołu jelita nieszczelnego, chorób autoimmunologicznych, metabolicznych czy neurodegeneracyjnych. Są one naturalnym składnikiem budulcowym i ochronnym większości bakterii bytujących w naszym organizmie. Jednak, jeśli dostaną się do krążenia, LPS stają się toksyną zapoczątkowującą stan zapalny.

Dlatego dziś chcę poświęcić im nieco uwagi, szczególnie w kontekście nieszczelnej bariery jelitowej, chorób metabolicznych i neurodegeneracyjnych i tłuszczów w diecie. Związek między nimi jest dość zaskakujący!

Co to są lipopolisacharydy LPS?

LPS stanowią naturalny element błony zewnętrznej bakterii Gram- ujemnych. Ta grupa bakterii, do których należą Escherichia coli czy Salmonella, często powoduje problemy ze zdrowiem. Mogą one kolonizować drogi oddechowe, moczowe, przewód pokarmowy. Jednak najwięcej tych bakterii jest w jelitach.

LPS są dużymi cząsteczkami złożonymi z trzech części:

• O- antygen- łańcuch wielu cukrów prostych, rozpoznawalny przez układ immunologiczny
• rdzeń oligosacharydowy- mały łańcuch cukrów prostych
• lipid A- dwie cząsteczki glukozaminy związane z kwasami tłuszczowymi

To właśnie składnik tłuszczowy zakotwiczony w błonie komórki bakteryjnej jest odpowiedzialny za toksyczne działanie LPS.

Gdy bakteria umiera, jej błona komórkowa ulega rozpadowi odsłaniając lipid A, a ten jest przyczyną dalszych problemów.
LPS, gdy dostaną się do krwi, powodują stan zapalny poprzez aktywację monocytów i komórek endotelialnych. Żeby temu zapobiec, należy zneutralizować ujemnie naładowane grupy fosforylowe obecne w lipidzie A przez wiązanie z dodatnio naładowanymi białkami i peptydami. Wykazano zdolność białek pochodzących z fermentowanego mleka do neutralizowania LPS we krwi, jednak obserwacja ta wymaga dalszych badań w celu ustalenia klinicznego znaczenia.

Co się dzieje z lipopolisacharydami we krwi?

Niewielkie ilości niezwiązanych lipopolisacharydów krążą we krwi nawet u zdrowych ludzi. Jednak 80- 97% krążących we krwi LPS jest związana z lipoproteinami.

Jak działają lipopolisacharydy LPS?

LPS mogą zdolność pobudzania układu immunologicznego. Ale tylko wtedy, gdy znajdą się w krążeniu.
Poza infekcją istnieją dwie drogi przechodzenia LPS do krążenia:

– poprzez nieszczelną barierę jelitową

Jeśli połączenia ścisłe są otwarte (co to są połączenia ścisłe wyjaśniam TUTAJ), LPS przechodzą do krwi i powodują stan zapalny. Jeśli więc jakieś składniki jedzenia (np. w sytuacji nadwrażliwości pokarmowej) rozszczelniają barierę jelitową, to nie tylko one same pobudzają układ immunologiczny, ale też torują drogę lipopolisacharydom bakteryjnym. Stąd podniesiony poziom LPS we krwi jest wskaźnikiem zarówno układowego procesu zapalnego, ale też nieszczelnej bariery jelitowej.

– poprzez lipoproteiny

Lipoproteiny są transporterami dla tłuszczów. Powstają w enterocytach i mają zadanie przenoszenia tłuszczów pochodzących z jedzenia oraz cholesterolu z jelit drogą krwi do wątoby i mięsni. Dzięki obecności lipidu A w ten sposób mogą być też transportowane LPS.

Spośród lipoprotein największe powinowactwo do LPS wykazuje lipoproteina HDL, czyli o dużej gęstości. Taki kompleks traci zdolność pobudzania układu immunologicznego.

W taki też sposób lipoproteiny HDL (oraz w mniejszym stopniu pozostałe- LDL, VDRL) pomagają usunąć lipopolisacharydy, które zostają przetransportowane do wątroby. Tutaj są przechwytywane przez komórki Kupfera, neutralizowane i wydzielane do żółci.
Jednak część z nich wymyka się z tych połączeń i zostaje we krwi. Przyłączają się do monocytów, komórek dendrytycznych, makrofagów i limfocyów B (czyli różnych rodzajów leukocytów), a te produkują czynniki prozapalne oraz cytokiny, jak TNF-alfa, IL- 1b, Il-6 i CRP. LPS mogą także zwiększać powstawanie tlenku azotu, wolnych rodników tlenowych oraz prostaglandyn o działaniu prozapalnym.

Stan zapalny wywołany przez LPS

Nie jest to jednak typowa posocznica, czyli uogólniony stan zapalny wywołany przez dużą ilość bakterii, które znalazły się w krążeniu, tylko stan, który został nazwany endotoksemią metaboliczną. Nazwa ta sugeruje związek z chorobami metabolicznymi, jak otyłość, zespół metaboliczny, cukrzyca, choroby sercowo- naczyniowe. I tak jest w rzeczywistości. Od dawna wiadomo, że choroby takie jak insulinooporność, otyłość czy cukrzyca wiążą się ze stanem zapalnym niewielkiego stopnia. Ale dopiero badania nad LPS pokazały, że to endotoksemia może być tym brakującym ogniwem, który dolewa oliwy do ognia i podtrzymuje stan zapalny.

Z kolei skoro wiemy, że cząsteczki HDL pomagają usuwać LPS z krwi, ich wysoki poziom może pełnić rolę ochronną przed działaniem LPS i rozwojem endotoksemii metabolicznej i jej następstw. Nic dziwnego, że potrzebujemy dużego poziomu HDL do ochrony przed tymi chorobami.

Innym czynnikiem chroniącym nas przed lipopolisacharydami jest enzym fosfataza alkaliczna, który ma zdolność usuwania grup fosforanowych z cząsteczek LPS, przez co tracą zdolność pobudzania układu immunologicznego.

Jak dieta wpływa na poziom lipopolisacharydów we krwi?

Wykazano w badaniach, dieta bogatotłuszczowa może zwiększać ilość lipopolisacharydów we krwi.

Ale, co ciekawe, to jak poziom LPS zmienia się w zależności od zawartości tłuszczu w diecie, zależy też od ilości tłuszczu w organizmie. W badaniu na 16 mężczyznach, tylko ci otyli reagowali zwyżką poziomu LPS po tłuszczowym posiłku. Lipoproteiny otyłych ludzi były bardziej wysycone LPS niż osób z prawidłową wagą. W innym badaniu stwierdzono, że to pacjenci z cukrzycą, nieprawidłową glukozą na czczo i otyłością mieli podwyższone poziomy LPS w odpowiedzi na posiłek tłuszczowy, podczas gdy nie stwierdzano takiej zależności u osób zdrowych i szczupłych.

Kolejne badania ujawniły, że także rodzaj tłuszczowego posiłku ma znaczenie w kontekście zwiększania poziomu LPS we krwi. Dieta z dużym udziałem tłuszczów nasyconych (śmietana, olej kokosowy) podnosiła poziom LPS w stopniu większym, niż złożona głównie z tłuszczów nienasyconych (omega-3 i 6 pochodzące z ryb i olejów roślinnych).

Podobny wpływ wykazano w odniesieniu do emulsyfikatorów. Emulsyfikatory, np.lecytyna sojowa, są dodatkiem do żywności, który pomaga połączyć tłuszcz z wodą. Obecne są w lodach czy majonezie. W pojedynczych badaniach stwierdzono, że spożywanie emulsyfikowanych tłuszczów zwiększało poziom LPS we krwi badanych, podczas gdy nie obserwowano takiego efektu po spożyciu tłuszczu mlecznego czy oleju słonecznikowego bez emulsyfikatorów.

Inne potencjalne przyczyny wzrostu LPS we krwi to dieta wysokokaloryczna, nadmierne spożywanie alkoholu, dysbioza (czyli zaburzenie równowagi w obrębie mikrobioty), stres, izolacja społeczna czy palenie papierosów.

Jak stwierdzić obecność LPS?

Poziom LPS we krwi jest zmienny, dlatego nie bardzo nadaje się do oceny. Lepszym markerem jest badanie poziomu we krwi białka wiążącego LPS (LPS- binding protein- LBP). Produkowane jest w wątrobie, wiąże się z LPS obecnymi we krwi i wzmacnia odpowiedź układu immunologicznego. Stąd jest lepszym markerem zarówno obecności LPS we krwi jak i nasilenia stanu zapalnego.

Skutki endotoksemii metabolicznej

Skutki podwyższonego poziomu lipopolisacharydów są wielorakie.

Objawy najczęściej kojarzone z endotoksemią to: zmęczenie, upośledzenie pamięci, nasilony lęk i depresja, bezsenność.

Wiemy też, że podniesiony poziom LPS wiąże się z chorobami metabolicznymi: zespołem metabolicznym, insulinoopornością, otyłością, cukrzycą, chorobami sercowo- naczyniowymi.

Gdy jednak przebadano krew chorych z chorobą Alzheimera, Parkinsona, chorobami z kręgu autyzmu, okazywało się, że ich także zwykle cechował podniesiony poziom LPS.

Wpływ LPS na układ nerwowy

Kiedyś naukowcy badający choroby układu nerwowego zaglądali do mózgów chorych osób. Dzisiaj w takich przypadkach zaglądają do jelit, ponieważ to tutaj często znajduje się przyczyna wielu chorób. Stwierdzono na przykład, że wstrzyknięcie LPS do jamy brzusznej myszy powoduje stan zapalny w mózgu, utratę pamięci i odkładanie beta- amyloidu (charakterystyczne dla choroby Alzheimera). Ale zmiany te potwierdzono także u ludzi- podniesiony poziom LPS we krwi wiąże się z nieprawidłowym zachowaniem, jak depresja, upośledzenie funkcji poznawczych czy izolacja społeczna. U pacjentów z chorobą Parkonsona także stwierdzano większą przepuszczalność bariery jelitowej w porównaniu z grupą kontrolną oraz wyższe poziomy LPS we krwi. Dodatkowo odkryto, że nieszczelna bariera jelitowa jest wczesnym markerem choroby Parkinsona, a odkrycie to może posłużyć w przyszłości do diagnostyki wczesnych postaci choroby.

Ponadto, na podstawie niewielkich prac, endotoksemię LPS powiązano z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby, nowotworami, gł. jelita grubego, zapalnymi chorobami jelit (94% chorych z chorobą Leśniowskiego- Crohna, 88% z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, przy czym aktywność choroby jest powiązana z poziomem LPS), progresją choroby w przebiegu zakażenia HIV, chorobami soczewki itd.

Jak zmniejszyć poziom LPS?

Nie ma tu jednoznacznych zaleceń. Jednak, biorąc pod uwagę niekorzystny wpływ diety wysokotłuszczowej z dużym udziałem tłuszczów nasyconych, wydaje się że najbardziej korzystne są zasady ogólnie pojętego zdrowego odżywiania i stylu życia wzbogacone probiotykami. Zapobiega to niekorzystnym następstwom przekarmiania oraz wyrównuje zachwianą równowagę w obrębie jelitowej mikrobioty.

Istnieją prace, które pozytywnie oceniły wpływ niektórych składników jedzenia i suplementów. Są to:
1. Prebiotyki- w badaniach na pacjentach z cukrzycą i otyłością wykazano korzystny wpływ posiłków bogatych w błonnik (inulina, oligofruktoza)
2. Probiotyki- Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardi
3. Polifenole- resweratrol, czerwone wino
4. Kwasy tłuszczowe omega-3
5. Wysiłek fizyczny

Podsumowanie:

– lipopolisacharydy LPS są naturalnym składnikiem wielu bakterii bytujących w naszym organizmie, jednak, gdy dostaną się do krwi, stają się toksynami
– powodują one niewielkiego stopnia przewlekły stan zapalny powiązany z wieloma chorobami metabolicznymi i sercowo- naczynowymi, a także neurodegeneracyjnymi czy depresją
– funkcję ochronną przed ich obecnością we krwi pełnią lipoproteiny HDL oraz enzym fosfataza zasadowa
– stwierdzenie obecności LPS może być markerem zespołu nieszczelnego jelita, szczególnie u pacjentów z chorobami metabolicznymi

Literatura

1. Aline Reyes-Díaz i wsp. Milk Fermented by Specific Lactobacillus Strains Regulates the Serum Levels of IL-6, TNF-α and IL-10 Cytokines in a LPS-Stimulated Murine Model. Nutrients. 2018 Jun; 10(6): 691.Published online 2018 May 29. doi: 10.3390/nu10060691

2. Marius Trøseid i wsp. Plasma Lipopolysaccharide Is Closely Associated With Glycemic Control and Abdominal Obesity. Evidence from bariatric surgery. Diabetes Care 2013 Nov; 36(11): 3627-3632.https://doi.org/10.2337/dc13-0451

3. Yao Z i wsp. Blood-Borne Lipopolysaccharide Is Rapidly Eliminated by Liver Sinusoidal Endothelial Cells via High-Density Lipoprotein. J Immunol. 2016 Sep 15;197(6):2390-9. doi: 10.4049/jimmunol.1600702. Epub 2016 Aug 17.

4. Clemente-Postigo M i wsp. Effect of acute and chronic red wine consumption on lipopolysaccharide concentrations. Am J Clin Nutr. 2013 May;97(5):1053-61. doi: 10.3945/ajcn.112.051128. Epub 2013 Apr 10.

5. Cani PD i wsp. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007 Jul;56(7):1761-72. Epub 2007 Apr 24.

6. S Hawkesworth i wsp. Evidence for metabolic endotoxemia in obese and diabetic Gambian women. Nutr Diabetes. 2013 Aug; 3(8): e83. Published online 2013 Aug 26. doi: 10.1038/nutd.2013.24

7. Monika Szulińska i wsp. Dose-Dependent Effects of Multispecies Probiotic Supplementation on the Lipopolysaccharide (LPS) Level and Cardiometabolic Profile in Obese Postmenopausal Women: A 12-Week Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2018 Jun; 10(6): 773.
Published online 2018 Jun 15. doi: 10.3390/nu10060773

8. Leszek Rudzki i wsp. “Immune Gate” of Psychopathology—The Role of Gut Derived Immune Activation in Major Psychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2018; 9: 205.
Published online 2018 May 29. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00205