Kilkakrotnie już na blogu powoływałam się na badania Alessio Fasano, który wykazał, że do rozwoju choroby autoimmunologicznej konieczne jest współistnienie trzech czynników: podatności genetycznej, nieszczelnej bariery jelitowej i bliżej nieokreślonych czynników środowiskowych. No właśnie- bliżej nieokreślonych. Jednak zaczynamy coś już o nich wiedzieć.
Dzisiaj zaprezentuję czynniki środowiskowe wywołujące chorobę autoimmunologiczną- pewne i podejrzewane.
Choroby autoimmunologiczne, czyli jakie?
Układ immunologiczny człowieka ma trudne zadanie do wykonania: musi umieć odróżnić antygeny własne od cudzych. Przypomina to stąpanie po cienkiej linie. Chwila nieuwagi, zawahanie, popłoch, a broń przeznaczona do walki z obcymi zostaje skierowana przeciw własnym komórkom. Tak wytwarza się autoimmunizacja.
Jest to reakcja komórek (limfocytów) lub produktów (przeciwciał) układu immunologicznego z tkankami swojego gospodarza prowadząca do ich uszkodzenia. Efektem są choroby autoimmunologiczne (inaczej mówimy choroby z kręgu autoagresji), których liczba aktualnie zbliża się do 80. Do najczęstszych należą toczeń trzewny, sklerodermia, zespół Sjogrena, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, cukrzyca typu 1, choroba Addisona czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
Dotyczą ok. 10% ludzi na całym świecie, a ich częstość wydaje się wciąż rosnąć. Chociaż wciąż trwają dyskusje nad precyzyjną definicją choroby autoimmunologicznej, częsta obecność autoprzeciwciał lub specyficznych kryteriów rozpoznania pozwala na rozpoznanie tych chorób.
W ciągu ostatnich 20 lat zaobserwowano znaczący przyrost zachorowań na te choroby, a ich przyczyny w większości przypadków pozostają nieznane.
Jak działa układ immunologiczny?
Układ immunologiczny człowieka ma dwa ramiona- układ swoisty (związany z produkcją celowanych przeciwciał) i nieswoisty (cel ataku jest nieokreślony i często działa na oślep). Ich wzajemne oddziaływanie jest niezbędne dla wywołania lub zahamowania choroby autoimmunologicznej. Pobudzenie układu nieswoistego skutkuje wydzieleniem mieszaniny cytokin o działaniu pro- i antyzapalnym, jak interleukina-1-beta (Il), 12, TGF beta, TNF alfa, Il 23, 6, które regulują działanie układu swoistego. Zaburzona odpowiedź immunologiczna na czynniki środowiskowe, takie jak patogeny, mikrobiota, toksyny, może inicjować odpowiedź zapalną poprzez aktywację limfocytów T pomocniczych 1 (Th1), TNF alfa, produkcję Il17, 22, IFN gamma, Il- 21, co prowadzi do zapalenia, produkcji przeciwciał i uszkodzenia tkanek.
Warunkiem uzyskania remisji choroby autoimmunologicznej jest usunięcie szkodliwego czynnika (lub czynników) oraz uzyskanie równowagi między swoistym i nieswoistym układem odpornościowym.
Czynniki środowiskowe to substancje chemiczne i leki, infekcje oraz składniki jedzenia
1. Toksyny środowiskowe
Istnieją prace doświadczalne oraz doniesienia kliniczne wskazujące na związek występowania chorób autoimmunologicznych a ekspozycją na substancje chemiczne. Możliwy mechanizm wywołanej toksynami autoimmunizacji polega na wywołaniu śmierci komórki. Powoduje to odsłonięcie własnych wewnątrzkomórkowych antygenów komórkom prezentującym antygen. Bądż opiera się na połaczeniu tych substancji z ludzkimi białkami, co powoduje formowanie nowych zupełnie antygenów (neoantygenów). Przykładem są lotne substancje obecne w lakierach do paznokci, które wiążą się z białkami mitochondrium zmieniając ich antygenowość, co prowadzi do produkcji przeciwciał antymitochondrialnych i pierwotnej żółciowej marskości wątroby.
Inne przykłady związków toksyn chemicznych z chorobami autoimmunologicznymi to:
• Krzemionka- toczeń trzezwny, sklerodermia
• Rozpuszczalniki- sklerodermia
Tragiczne w skutkach było wprowadzenie do użytku spożywczego oleju rzepakowego w latach 80- tych, pierwotnie przeznaczonego dla przemysłu. Spożycie takiego oleju było przyczyną tzw. zespołu toksycznego oleju i zgonu około 1000 osób w przebiegu eozynofilowego zapalenia powięzi.
• Nadmiar jodu- zapalenie tarczycy Hashimoto
2. Leki
Chociaż objawy wpływu leków na choroby autoimmunologiczne mogą być różne, najczęściej przypominają tocznia układowego. Leki mogą nasilać wcześniej istniejącą chorobę lub wywoływać chorobę u wcześniej zdrowych osób. Odstawienie leku z reguły prowadzi do ustąpienia choroby. Na liście leków potencjalnie wywołujących toczeń trzewny znajdują się hydralazyna, prokainamid, niektóre leki biologiczne.
Odróżnienie postaci polekowej i niezwiązanej z lekami bywa problematyczne. W tej pierwszej rzadziej jednak dochodzi do zajęcia ważnych życiowo organów, jak mózg czy nerki, rzadziej występuje u kobiet w ciąży oraz rzadko są obecne przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA).
3. Czynniki infekcyjne
W zależności od tego, czy są to wirusy, bakterie, grzyby czy pasożyty mechanizm tego oddziaływania może być odmienny. W wielu przypadkach nie chodzi też o pojedynczą infekcję, ale o zestaw infekcji, który towarzyszyć nam może od wczesnych lat, a który ostatecznie może wywołać autoimmunizację.
Klasycznym przykładem jest gorączka reumatyczna, która pojawia się kilka tygodni po infekcji paciorkowcami beta- hemolizującymi. Podobieństwo budowy między białkiem M5 bakterii a ludzką alfa- miozyną powoduje złamanie stanu tolerancji immunologicznej i produkcję przeciwciał przeciw alfa- miozynie u osób genetycznie podatnych.
Jednak w przypadku innych chorób autoimmunologicznych stwierdzenie czynnika infekcyjnego odpowiedzialnego za wywołanie choroby nie jest już takie proste. Choroba bowiem może się pojawiać nawet wiele lat po zakażeniu. Przykładem jest cukrzyca typu 1. W wielu przypadkach tej choroby wykrywa się przeciwciała przeciw wirusowi Coxackie (64% pacjentów z cukrzycą vs 6% bez cukrzycy) i rotawirusowi, a infekcja prawdopodobnie miała miejsce kilka lat wcześniej w postaci nieżytu żołądkowo- jelitowego.
W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów opisano związek z infekcją Porphyromonas gingivalis (bakterią wywołującą paradontozę), Yersinia enterocolitica, Salmonella typhi, Shigella, Proteus, Campylobacter jejuni, Clostridium, Candida i wiele innych. W autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy doszukano się związku z infekcją Yersinia enterocolitica, wirusem Epstein- Barr, Parvovirusem, wirusem zaplenia wątroby typu C, świnki, różyczki i wielu innych.
Mimikra molekularna
Przy tej okazji warto wspomnieć o ciekawym zjawisku, które się nazywa mimikrą molekularną. Polega ona na podobieństwie budowy obcych antygenów do antygenów własnych. W odpowiedzi na infekcję dochodzi do pobudzenia limfocytów, które w sposób krzyżowy reagują z własnymi antygenami. Przykłady takich par są bakteria Campylobacter jejuni i gangliozyd w nerwach obwodowych, stąd zakażenie tą bakterią może być przyczyną choroby Guillain- Barre; Yersinia enterocolitica i receptor dla TSH, co powoduje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy.
4. Antygeny pokarmowe
Jest bezsporne, że dzisiejsze jedzenie różni się od tego, którym karmili się nasi dziadkowie jeszcze kilka dekad temu. Istnieje całe mnóstwo dodatków do żywności, nowych odmian roślin, modyfikacji genetycznych, aromatów, konserwantów itd., a każdy z tych elementów niezależnie może wpływać na pojawienie się choroby autoimmunologicznej.
Klasycznym przykładem wpływu składnika pokarmowego jest gluten, którego spożycie wywołuje u osób podatnych genetycznie celiakię.
Udowodniono, że dieta oparta na pszenicy powoduje pobudzenie limfocytów Th1 oraz zwiększoną reaktywność limfocytów T na gluten. Pobudzenie układu immunologicznego skutkuje autoimmunizacją. Stąd częściej u pacjentów z celiakią obserwuje się cukrzycę typu 1, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, wątroby, skóry, układu nerwowego, serca, narządów reprodukcyjnych itd.
Znowu mimikra molekularna…
Mechanizm takiego wpływu nie został dokładnie wyjaśniony, ale również najbardziej prawdopodobne jest zjawisko mimikry molekularnej pomiędzy gliadyną lub transglutaminazą a antygenami różnych tkanek, w tym układu nerwowego. Stąd przeciwciała przeciw tranglutaminazie tkankowej mogą wiązać się z tkankami poza jelitem cienkim. Znajdowano je w wątrobie, trzustce, węzłach chłonnych, mięśniach, sercu i mózgu. Podobnie przeciwciała przeciwgliadynowe obecne u połowy chorych z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten mogą wchodzić w reakcje z innymi antygenami pokarmowymi (np. mleka, ryżu, owsa, kawy) i transglutaminazą w różnych tkankach tworząc agregaty antygen- przeciwciało. Uruchamia to kaskadę reakcji zapalnej.
Podejrzewa się także związek z wysokim spożyciem soli a produkcją autoprzeciwciał typowych dla chorób neurodegeneracyjnych (pamiętać należy, że duży ładunek soli jest typowy dla żywności wysoko przetworzonej stosowanej na co dzień krajach o zachodnim stylem życia).
Podobnie mleko zawierające ponad 400 różnych białek może być czynnikiem wyzwalającym reakcję autoimmunologiczną. Aminokwasy obecne w mleku przypominają budową kolagen (mogą być przyczyną reumatoidalnego zapalenia stawów) oraz antygeny komórek nerwowych (wywołując stwardnienie rozsiane u osób podatnych genetycznie). Badania wskazują również na udział wczesnego karmienia mlekiem krowim niemowląt na rozwój cukrzycy typu 1.
W wielu przypadkach, poza oczywistymi trudnościami w ustaleniu czynnika sprawczego, czynnik ten nie może zostać usunięty lub jego działanie utrzymuje się przez długi czas pomimo zaniechania ekspozycji. Przykładem jest narażenie na dym tytoniowy lub zawodowe narażenie na pył krzemowy, który nie może zostać usunięty z płuc.
5. Czynniki powodujące zespół nieszczelnego jelita
Osobnego omówienia wymagają te czynniki obecne w jedzeniu, które bezpośrednio wpływają na barierę jelitową.
Defekt połączeń ścisłych jest ważną przyczyną chorób autoimmunologicznych. Przepuszczalność bariery jelitowej rośnie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, chorobie Leśniowskiego- Crohna, celiakii, cukrzycy typu 1, pierwotnej żółciowej marskości wątroby, łuszczycowym zapaleniu stawów czy zesztywniającym zapaleniu stawów krzyżowo- biodrowych.
Opisano wpływ następujących dodatków do żywności na zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej:
– cukry– duża część glukozy w jelicie cienkim ulega absorpcji przez połączenia ścisłe, stąd duża zawartość glukozy poprzez zwiększenie ciśnienia osmotycznego zwiększa ich otwarcie. A to z kolei ułatwia przechodzenie innych antygenów ze światła jelita do krwi. Zjawisko to potwierdzono wśród pacjentów z chorobą Leśniowskiego- Crohna, u których obserwowano znacząco wyższe spożycie sacharozy i rafinowanych cukrów w porównaniu z grupą kontrolną.
– sól– nadmierne spożycie soli może wpływać na układ immunologiczny nieswoisty, szczególnie funkcję makrofagów, tworzenie patogennych Th17 oraz zmiany osmolarności treści jelitowej (mechanizm opisany powyżej – podobne jak cukry
– emulsyfikatory– to dzięki nim gałka lodów w rożku dalej jest zgrabną gałką 😉 (np. karboksymetyloceluloza)- podejrzewa się związek pomiędzy stosowaniem emulsyfikatorów a chorobą Leśniowskiego- Crohna. W Japonii, gdzie przemysł spożywczy w dużym stopniu bazuje na tych środkach, stwierdzono związek między roczną sprzedażą emulsyfikatorów a rosnącą częstością choroby L-C
Podane przykłady to tylko wycinek prowadzonych obserwacji i badań na temat wpływu czynników środowiskowych na wywoływanie chorób autoimmunologicznych. Chociaż jedne mają pewny, a inne podejrzewany wpływ na inicjowanie chorób z autoagresji, wobec rosnącej liczby zachorowań, trudno przejść obok tych informacji obojętnie.
Miejmy nadzieję, że kolejne badania w kolejnych latach przyniosą więcej informacji na ten temat.
Literatura:
1. Aristo Vojdani. A Potential Link between Environmental Triggers and Autoimmunity. Autoimmune Dis. 2014; 2014: 437231.
Published online 2014 Feb 12. doi: 10.1155/2014/437231
2. Frederick W. Miller i wsp. Criteria for Environmentally Associated Autoimmune Diseases J Autoimmun.
J Autoimmun. 2012 Dec;39(4):253-8. doi: 10.1016/j.jaut.2012.05.001. Epub 2012 Jul 6.
3. K. Michael Pollard i wsp. Toxicology of Autoimmune Diseases Chem Res Toxicol. 2010 Mar 15; 23(3): 455–466.doi: 10.1021/tx9003787
4. A. Lerner i wsp. Changes in intestinal tight junction permeability associated with industrial food additives explain the rising incidence of autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2015 Jun;14(6):479-89. doi: 10.1016/j.autrev.2015.01.009. Epub 2015 Feb 9.
Rysunek: Hanna Jakubowska
