Zaburzenia płodności kobiet z chorobami autoimmunologicznymi na przykładzie autoimmunologicznych zapaleń tarczycy, celiakii oraz endometriozy

Zaburzenia płodności kobiet z chorobami autoimmunologicznymi na przykładzie autoimmunologicznych zapaleń tarczycy, celiakii oraz endometriozy

utworzone przez | lip 27, 2020 | Celiakia, Choroby autoimmunologiczne

Zaburzenia płodności stanowią istotny problem wśród pacjentek z chorobami autoimmunologicznymi. Przyczyny tego zjawiska są różnorodne i stanowią przedmiot zainteresowania naukowców z różnych dyscyplin. Związek między nimi potwierdziły liczne badania. Wynikać mogą ze stanów zapalnych związanych z chorobą podstawową, leczenia lekami uszkadzającymi gonady czy problemów psychologicznych wynikających z życia z chorobą przewlekłą. Świadomość istnienia tych problemów stanowi klucz do udzielenia efektywnej pomocy parom starającym się o potomstwo. W tym artykule przyglądamy się zaburzeniom płodności kobiet z chorobami autoimmunologicznymi na przykładzie autoimmunologicznych zapaleń tarczycy, celiakii i endometriozy.

Niepłodność- narastający problem

Niepłodność stanowi narastający problem. Od lat 50-tych XX wieku obserwuje się coraz mniejszą płodność par z przyczyn medycznych i niemedycznych. Najważniejszym czynnikiem wpływającym na szanse kobiety na zajście w ciążę jest jej wiek. Pomiędzy 25 a 30 rokiem życia kobiety są największe szanse urodzenia dziecka, które znacząco maleją po przekroczeniu 35 roku życia.

Ocenia się, że aż 10-20 % par nie zna przyczyny swojej niepłodności. Mechanizmy autoimmunologiczne mogą stanowić tło tych problemów- częstość chorób autoimmunologicznych rośnie, a często pozostają one latami nierozpoznane.

Czynnikami, które mogą być przyczyną braku szansy kobiet na ciążę (czyli niepłodności) są: brak owulacji, niedrożność jajowodów czy endometrioza. Obniżona płodność (czyli opóźnienie spodziewanego zajścia w ciążę) może wynikać z wieku, endometriozy, cukrzycy, niewydolności jajników, zespołu policystycznych jajników czy poprzedzających ciążę infekcji dróg moczowo- płciowych. Chociaż terminy niepłodność i obniżona płodność są stosowane wymiennie, oznaczają coś innego: kobiety z obniżoną płodnością mogą zajść w ciążę w sposób naturalny, jednak potrzebne jest w tym celu więcej czasu. W niepłodności szanse naturalnego poczęcia są znacznie mniejsze.

Wpływ procesów autoimmunologicznych na płodność kobiet

Pacjentki z układowymi chorobami autoimmunologicznymi mają mniejszą liczbę potomstwa, niż wynosi średnia w populacji ogólnej. Niektóre z nich nie mają dzieci wcale, inne długo starają się o ciążę, co ostatecznie skutkuje mniejszą liczbą posiadanych dzieci.

Oprócz problemów związanych ze specyficzną chorobą autoimmunologiczną oraz aktywnością układową, kobiety z chorobami autoimmunologicznymi mają podwyższone ryzyko rozwoju przedwczesnej niewydolności jajników (premature ovarian failure- POF) związanej z wyczerpaniem puli pęcherzyków jajnikowych, która istotnie zmniejsza szanse kobiety na posiadanie potomstwa.

Procesy autoimmunologiczne mogą wpływać też na zapłodnienie, zagnieżdżenie zarodka oraz rozwój łożyska. Jednak mechanizmy patogenetyczne, które za tym stoją, pozostają niepewne i raczej w sferze spekulacji z powodu braku odpowiednich badań. Większość dostępnych danych na ten temat pochodzi z badań eksperymentalnych na zwierzętach albo z badań z udziałem kobiet, ale bez grupy kontrolnej, z niejednorodną grupą pacjentek i z różnymi typami zaburzeń płodności.

Liczba posiadanych dzieci może być związana z chorobami narządowo- specyficznymi, jak zapalenie tarczycy czy celiakia albo z endometriozą, która szczególnie często dotyczy kobiet z układowymi chorobami autoimmunologicznymi.

Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Najwięcej danych istnieje na temat związków między zaburzeniami płodności a autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy. Obecność chorób tarczycy jest zdecydowanie częstsza wśród niepłodnych kobiet w porównaniu do kobiet bez zaburzeń płodności. Szczególnie przeważa wśród kobiet z endometriozą czy przedwczesną niewydolnością jajników.

Obie choroby z tej grupy: choroba Hashimoto i choroba Graves Basedowa występują z częstością 5-15% wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym. Autoprzeciwciała związane z chorobami tarczycy występują 5-10 razy częściej wśród kobiet, niż wśród mężczyzn, często nawet zanim dojdzie do pełnoobjawowej dysfunkcji tarczycy.

Najważniejszym czynnikiem związanym z tarczycą wpływającym na żeński układ rozrodczy jest ilość krążących hormonów tarczycy. Dysfunkcja tarczycy sama w sobie wpływa funkcje jajników oraz na działanie osi podwzgórze- przysadka. Powierzchnia nabłonka jajników oraz oocyty pęcherzykowe posiadają na swoich powierzchniach receptory dla TSH oraz dla hormonów tarczycy (TRalfa1 i TRbeta1). Receptory te wykryto też w endometrium. T3, czyli aktywna forma hormonów tarczycy, moduluje działanie FSH i LH (hormonów przysadkowych- gonadotropin- regulujących wydzielanie hormonów płciowych) .

Niedobór hormonów tarczycy, szczególnie T3, może więc wpływać niekorzystnie na płodność. Dodatkowo niedobór ten sprzyja niskim poziomom globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i zwiększeniu wydzielania prolaktyny (PRL): 46% kobiet z niedoczynnością tarczycy ma hiperprolaktynemię. Ta z kolei upośledza pulsacyjną sekrecję GnRH- hormonu podwzgórzowego uwalniającego gonadotropiny, powoduje niewystarczającą sekrecję progesteronu przez ciałko żółte, skąpe lub brak miesiączki oraz policystyczne jajniki przy bardzo wysokich wartościach PRL. Wysokie poziomy PRL obniżają poziomy estrogenów u kobiet i są przyczyną skrócenia drugiej, lutealnej, fazy cyklu. Niskie poziomy progesteronu powodują problemy z zagnieżdżeniem zarodka i wczesną utratę ciąży.

Autoimmunologiczne zapalenia tarczycy często współwystępują z endometriozą i zespołęm policystycznych jajników. Obecność przeciwciał tarczycowych powiązano z nawracającymi utratami ciąży, przedwczesną niewydolnością jajników oraz niepowodzeniami zapłodnienia in vitro. Mogą one być przyczyną upośledzenia różnicowania macicznych limfocytów T w kierunku limfocytów T regulatorowych, co jest kluczowe dla zachowania płodności.

Celiakia a płodność

Zaburzenia płodności są częstym powikłaniem nierozpoznanej lub nieleczonej celiakii. Ocenia się, że nawet 4% kobiet z zaburzeniami płodności może mieć nierozpoznaną celiakię, chociaż sam mechanizm takiego związku nie został jednoznacznie ustalony. Bierze się pod uwagę znaczenie niedoboru składników odżywczych albo mechanizmy bezpośrednio związane z układem odpornościowym. Możliwe, że przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej wiążą się z transglutaminazą obecną w łożysku upośledzając jego funkcję. Bierze się pod uwagę także znaczenie mutacji genetycznych sprzyjających tworzeniu mikrozakrzepów. Ostatnie badania wskazują na rolę genetycznie uwarunkowanej trombofilii związanej z obecnością wariantu 4G PAI-1 (inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1) u pacjentek z celiakią i wczesną utratą ciąży.

Ważna informacja jest taka, że po diagnozie celiakii i z czasem leczenia dietą bezglutenową zaburzenia te ustępują i częstość poronień ulega zmniejszeniu.

Endometrioza- czy to choroba autoimmunologiczna?

Endometrioza należy do najczęstszych (obok mięśniaków macicy) chorób ginekologicznych wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym. Ocenia się, że endometrioza dotyczy 1 na 10 kobiet między 30 a 50 rż. Rozpoznaje się ją, gdy stwierdzi się obecność tkanki podobnej do endometrium poza jamą macicy. Dokładne przyczyny tej choroby nie zostały, jak dotąd, ustalone. Jedna z teorii mówi o wstecznej menstruacji powodującej wszczepy komórek endometrium wzdłuż jajowodów. Tyle, że wsteczna menstruacja występuje u wielu zdrowych kobiet, co niekoniecznie kończy się endometriozą.

Istnieje coraz większa baza danych na temat licznych zaburzeń o podłożu immunologicznym u tych kobiet. Najnowsza teoria na temat przyczyn endometriozy łączy mechanizm autoimmunologiczny i zapalny z podatnością genetyczną. W zdrowym organizmie odpowiedź zapalna oczyszcza jamę otrzewnową ze wszczepów endometrium. Zaburzenia pracy układu immunologicznego upośledzają ten proces. Jest to przyczyną reakcji zapalnej, która nie tylko sprzyja implantacji komórek endometrium poza macicą, ale też jej proliferacji.

Endometrioza jest chorobą estrogenozależną. Wszczepy endometrium pozostają pod wpływem zmian poziomów estrogenów, mogą rosnąć i krwawić, jak endometrium w czasie menstruacji. Jest to przyczyną zapalenia i podrażnienia tkanek otaczających, także zrostów. Wszczepy endometrium mogą powodować niedrożność jajowodów. Towarzyszący stan zapalny może uszkadzać komórkę jajową i upośledzać jej wędrówkę wzdłuż jajowodów. Ocenia się, że aż 40% niepłodnych kobiet ma endometriozę. Aktualne leczenie opiera się połączeniu leczenia farmakologicznego i chirurgicznego.

Rezultaty dużych badań wskazują jednak na silny związek między endometriozą a chorobami autoimmunologicznymi: SLE, zespołem Sjogrena, RA, celiakią, stwardnieniem rozsianym, zapalnymi chorobami jelit. 40-60% pacjentek z endometriozą posiada różne autoprzeciwciała, najczęściej przeciwciała przeciwjądrowe ANA, przeciw mięśniom gładkim SMA i antyfosfolipidowe APA. Prawdopodobnie więc pacjentki z endometriozą wymagają podejścia wielokierunkowego, ale też nastawionego na wsparcie funkcjonowania organizmu na optymalnym poziomie.

Zaburzenia płodności u kobiet z chorobami autoimmunologicznymi- wnioski

1. Zaburzenia płodności mogą być problemem kobiet w wieku reprodukcyjnym z chorobami autoimmunologicznymi.
2. Zarówno choroba Hashimoto, jak i celiakia oraz endometrioza mogą upośledzać zdolności kobiet do zajścia i donoszenia ciąży.
3. Celem leczenia w chorobach autoimmunologicznych powinna być nie tylko remisja choroby podstawowej, ale też troska o utrzymanie czy przywrócenie płodności (np. poprzez unikanie stosowania leków negatywnie wpływających na płodność). Szanse powodzenia mogą zależeć od holistycznego podejścia do leczenia nastawionego na odzyskanie optymalnego funkcjonowania organizmu.
4. Zasadą powinno być planowanie ciąży w okresie remisji chorób autoimmunologicznych oraz unikanie stosowania leków potencjalnie teratogennych w tym czasie.

Jeśli podobał Ci się ten artykuł i chcesz otrzymywać powiadomienia o kolejnych, polecenia ciekawych książek oraz wskazówki na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na newsletter:

Literatura

Khizroeva J et al. Infertility in women with systemic autoimmune diseases. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, https://doi.org/10.1016/j.beem.20119.101369.

Somers EC, Marder W. Infertility – Prevention and Management. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43(2):275-285. doi:10.1016/j.rdc.2016.12.007

Haller-Kikkatalo K, Salumets A, Uibo R. Review on autoimmune reactions in female infertility: antibodies to follicle stimulating hormone. Clin Dev Immunol. 2012;2012:762541. doi:10.1155/2012/762541

Korevaar TIM, Mínguez-Alarcón L, Messerlian C, et al. Association of Thyroid Function and Autoimmunity with Ovarian Reserve in Women Seeking Infertility Care. Thyroid. 2018;28(10):1349-1358. doi:10.1089/thy.2017.0582

Freeman HJ. Endocrine manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol. 2016;22(38):8472-8479. doi:10.3748/wjg.v22.i38.8472

Zaburzenia hormonalne w celiakii

Zaburzenia hormonalne w celiakii

utworzone przez | lip 2, 2018 | Celiakia, Tarczyca

Jeśli znasz historię osoby z celiakią, wiesz zapewne, że rozpoznanie choroby pojawia się często po wielu latach jej trwania. Często też nie na podstawie dolegliwości jelitowych, ale w trakcie diagnostyki niepłodności, problemów skórnych czy neurologicznych. Zaobserwowano także częstsze występowanie zaburzeń hormonalnych u osób z celiakią.
Dzisiaj więc proponuję temat, czy rzeczywiście taki związek istnieje, a jeśli tak, to z czego on wynika i jak go leczyć.

Chorobami podejrzewanymi o bliski związek z chorobami wywoływanymi przez gluten są limfocytowe zapalenie tarczycy Hashimoto, cukrzyca typu 1, niewydolność kory nadnerczy czy choroby przysadki. Podejrzewa się także takie zależności w przypadku niedoczynności przytarczyc oraz niewydolności jajników.

Zwykle u pacjenta z celiakią obecne jest nie jedno zaburzenie endokrynologiczne, często są to zaburzenia kilku gruczołów dokrewnych (czyli narządów produkujących hormony).

Celiakia i choroby tarczycy

Ten związek został zaobserwowany najwcześniej i odnosił się zarówno do nadczynności, jak i niedoczynności tarczycy. Potem, na podstawie badań i obserwacji, ustalono, że ryzyko niedoczynności tarczycy jest 3- krotnie wyższe u chorego z celiakią niż w populacji ogólnej. Zaobserwowano także inne częste zjawisko: normalizację subklinicznej niedoczynności tarczycy pod wpływem diety bezglutenowej.

Częstsze występowanie chorób tarczycy u chorych z celiakią może wynikać ze wspólnych genów warunkujących podatność na te choroby. Inna hipoteza mówi o wspólnym pochodzeniu w rozwoju embrionalnym z jelita gardłowego, gdzie jelita i tarczyca rozdzielają się około 17 dnia życia płodowego.

Maskowanie objawów

Związek między celiakią a chorobami tarczycy ma znaczenie dla aktywnego poszukiwania tej drugiej choroby, w przypadku stwierdzenia tej pierwszej. Bywa to jednak utrudnione z powodu nakładania się objawów, co może powodować maskowanie typowych objawów choroby.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego są częstym problemem u chorych z zaburzeniami pracy tarczycy. Może być, że biegunki u chorego z celiakią są słabo nasilone ze względu na zahamowanie pasażu jelitowego występujące w niedoczynności tarczycy. Z kolei zaparcia częste u chorych z niedoczynnością tarczycy mogą być zamaskowane przez objawy celiakii. Ale są przypadki rozpoznawania chorób tarczycy u chorych z celiakią i odwrotnie- przy braku jakichkolwiek objawów tych chorób, jedynie na podstawie badań serologicznych.

O związkach celiakii z chorobami tarczycy możesz przeczytać też we wpisach:

O badaniach serologicznych w celiakii i chorobie Hashimoto

Nierozpoznanie celiakii u pacjenta z niedoczynnością tarczycy może powodować trudności w uregulowaniu gospodarki hormonalnej i zaburzać przyswajanie hormonu tarczycy podawanego w formie tabletki. Dopiero dieta bezglutenowa i poprawa wchłaniania w jelicie cienkim pozwala na unormowanie pracy tarczycy.

Poza zapaleniami tarczycy istnieje jeszcze inny podejrzewany związek z celiakią. Ponieważ długo trwająca nieleczona celiakia wiąże się z podwyższonym ryzykiem chłoniaków- nowotworów układu chłonnego, przypadki chłoniaków tarczycy były również opisywane jako pozawęzłowa lokalizacja tego nowotworu.

Celiakia i cukrzyca

Najwcześniej opisano taki związek u dzieci z cukrzycą typu 1. Jest to choroba autoimmnunologiczna, w której dochodzi do produkcji autoprzeciwciał skierowanych przeciwko komórkom wysp trzustkowych produkujących insulinę. Obliczono, że częstość występowania tej choroby u pacjentów z celiakią wynosi 7,7%, co nakazuje diagnostykę w kierunku celiakii w każdym przypadku cukrzycy typu 1.

Związek między obiema chorobami wynika najpewniej ze wspólnego podłoża genetycznego. Mają tu znaczenie nie tylko geny układu zgodności tkankowej HLA- DQ2, DQ8 typowe dla celiakii, ale także geny nie- HLA, jak CTLA4, których obecność stwierdzano zarówno w cukrzycy typu 1, jak i celiakii.

Dieta bezglutenowa w cukrzycy typu 1

Z powodu tych zależności między obiema chorobami bada się także wpływ diety bezglutenowej na przebieg cukrzycy typu 1. Chociaż większość tego typu badań nie wyszła na razie poza badania na zwierzętach, opisano w literaturze przypadek chłopca z cukrzycą insulinozależną w remisji, czyli w takim stanie choroby, gdzie możliwe było całkowite odstawienie insuliny pod wpływem diety bezglutenowej. Mało tego, dieta bezglutenowa w przypadku współistniejącej celiakii może uchronić pacjenta przed rozwojem powikłań naczyniowych cukrzycy, jak retinopatia czy nefropatia (czyli uszkodzenie naczyń siatkówki lub nerek) czy choroby kości. Ciągle brakuje jednak większych badań na ten temat, a dotychczasowe wnioski pochodzą z pojedynczych doniesień.

Obserwacje wskazują, że zwykle cukrzyca pojawia się najpierw, celiakia ujawnia się w drugiej kolejności. Niestety mogą dołączyć się także inne zaburzenia hormonalne, z których choroby tarczycy są najczęstsze.

Niewydolność kory nadnerczy i celiakia

Również zaobserwowano większą częstość występowania obu chorób, szczególnie u pacjentów dorosłych.
Niewydolność kory nadnerczy (inaczej choroba Addisona) może być częścią zespołu zaburzeń endokrynologicznych, na którą składają się zapalenie tarczycy Hashimoto, niewydolność jajników, celiakia, cukrzyca typu 1 i właśnie choroba Addisona (tzw. zespół niewydolności wielogruczołowej). Ale choroba Addisona może być również schorzeniem izolowanym, czyli występować pojedynczo.

Pierwszymi objawami tej choroby bywa osłabienie i ból brzucha mylone z wieloma innymi chorobami. Jednak bardzo charakterystyczne jest ściemnienie skóry, szczególnie dłoni, stóp, w zgięciach stawów. W badaniach stwierdza się niskie ciśnienie tętnicze, niski poziom cukru i sodu we krwi oraz podwyższony poziom potasu. Chociaż nie jest to schorzenie częste, obecność tych objawów i nieprawidłowości w badaniach nakazuje dalszą diagnostykę w kierunku niedoczynności kory nadnerczy.

Częstość przypadków celiakii wśród chorych z niewydolnością kory nadnerczy wynosi 8%, co również nakazuje diagnostykę celiakii, tym bardziej, że połowa przypadków choroby Addisona stanowi element zespołu niewydolności wielogruczołowej. Również zaleca się diagnostykę w kierunku celiakii u wszystkich pacjentów z trudnościami w uzyskaniu wyrównania poziomu hormonów nadnerczy w czasie leczenia.

Niedoczynność przytarczyc i celiakia

Przytarczyce są gruczołem wydzielającym parathormon, który bierze udział w regulacji gospodarki wapniowo- fosforanowej. Efektem jego niedoboru jest niski poziom wapnia we krwi, co objawia się tężyczką oraz chorobami kości (krzywica u dzieci, osteomalacja u dorosłych).

Niski poziom wapnia może również wynikać z zaburzenia jego wchłaniania w jelicie cienkim objętym procesem zapalnym w przebiegu celiakii. Jeśli tak jest, następuje pobudzenie produkcji parathormonu. Pomimo więc, że oba zaburzenia przebiegają z niskim poziomem wapnia, odróżnia je inny poziom parathormonu- niski w pierwotnej niedoczynności przytarczyc, wysoki lub prawidłowy w zaburzeniach wchłaniania wapnia.

Opisano w literaturze przypadek dziewczynki z niedoczynnością przytarczyc spowodowaną zaburzeniami wchłaniania magnezu w przebiegu nierozpoznanej celiakii. Stan ten powodował zahamowanie pracy przytarczyc, niski poziom parathormonu i wapnia we krwi, a wysoki fosforu. Pomimo uzupełniania niedoborów objawy tężyczki wciąż nawracały, a ustąpiły dopiero po kilku miesiącach diety bezglutenowej.

Jak dotąd opisano zaledwie kilka przykładów korzystnego wpływu diety bezglutenowej na wyrównanie zaburzeń gospodarki wapniowej u chorego z celiakią i niedoczynnością przytarczyc.

Niedoczynność przysadki mózgowej i celiakia

Przysadka jest gruczołem o funkcji regulacyjnej- produkuje hormony, które pobudzają lub hamują pracę innych gruczołów w zależności od potrzeby. Najbardziej znanym hormonem produkowanym przez przysadkę jest TSH- tyreotropina, która reguluje wydzielanie hormonów przez tarczycę.

Innym ważnym hormonem produkowanym przez przysadkę mózgową jest hormon wzrostu- somatotropina.

Niedobór wzrostu

W badaniu przeprowadzonym we Włoszech stwierdzono bardzo dużą (42%) częstość występowania przeciwciał przeciw przysadce u dzieci ze świeżo rozpoznaną celiakią. Wysoki poziom przeciwciał był związany z niedoborem somatotropiny i niskim wzrostem, co często obserwuje się u dzieci z celiakią. Dopiero wprowadzenie diety bezglutenowej wiązało się z szybkim tempem wzrastania tych dzieci i normalizacją funkcji przysadki.

Nadmiar prolaktyny

Z kolei inny hormon przysadki- prolaktyna, produkowana w płacie przednim, często bywa podniesiona u dzieci z celiakią. Hormon ten bierze udział nie tylko w rozwoju gruczołu piersiowego, ale prawdopodobnie pełni także rolę regulatorową w reakcjach autoimmunologicznych. Z doniesień wynika, że poziom prolaktyny także normował się po kilku miesiącach stosowania diety bezglutenowej.

Więcej o prolaktynie przeczytasz TUTAJ.

Podsumowanie

  1. Istnieją doniesienia na temat związku celiakii z chorobami układu endokrynnego. Wiele z nich pozostaje w sferze przypuszczeń, ale niektóre, jak choroby tarczycy u dorosłych czy cukrzyca typu 1 u dzieci, są już dobrze udokumentowane.
  2. Nakazuje to zachować czujność, żeby nie przeoczyć objawów choroby glutenozależnej i hormonalnej. Może tak się stać z powodu podobieństwa i maskowania swoich objawów. Ale także z powodu problemów w leczeniu jednych zaburzeń bez leczenia tych drugich (zaburzenia wchłaniania w celiakii utrudniają wyrównanie gospodarki hormonami tarczycy, a zaburzenia tarczycy maskują celiakię).
  3. Należy pamiętać o możliwości celiakii we wszystkich przypadkach zaburzeń pracy gruczołów dokrewnych, szczególnie trudnych do leczenia, nawet w przypadku braku objawów jelitowych sugerujących chorobę trzewną.

Literatura:
1. Lodhi MU i wsp. Celiac Disease and Concomitant Conditions: A Case-based Review. Cureus. 2018 Feb 2;10(2):e2143. doi: 10.7759/cureus.2143. Review.
2. Liontiris MI, Mazokopakis EE. A concise review of Hashimoto thyroiditis (HT) and the importance of iodine, selenium, vitamin D and gluten on the autoimmunity and dietary management of HT patients.Points that need more investigation. Hell J Nucl Med. 2017 Jan-Apr;20(1):51-56. doi: 10.1967/s002449910507. Epub 2017 Mar 20. Review
3. A. Lerner i wsp. Gut- thyroid axis and celiac disease in Endocrine connections (2017) 6, R52-R58
4. Gloria Serena i wsp. The Role of Gluten in Celiac Disease and Type 1 Diabetes. Nutrients. 2015 Sep; 7(9): 7143–7162.

Prolaktyna- kiedy jest jej za dużo i co ją łączy z chorobami autoimmunologicznymi

Prolaktyna- kiedy jest jej za dużo i co ją łączy z chorobami autoimmunologicznymi

utworzone przez | kwi 16, 2018 | Choroby autoimmunologiczne

Prolaktyna jest hormonem, który odgrywa wiele ról w organizmie człowieka. Najbardziej znany jest kobietom planującym ciążę, ponieważ niepowodzenia na tym polu zawsze wiążą się z badaniem poziomu prolaktyny, który nierzadko okazuje się wysoki. Badania z ostatnich lat wskazują jednak na inną ważną rolę prolaktyny, mianowicie udział w powstawaniu chorób autoimmunologicznych. I dzisiaj tym się zajmiemy.

Co to jest prolaktyna?

Prolaktyna (PRL) jest hormonem wydzielanym przez przysadkę mózgową, a jej produkcja jest stale hamowana przez dopaminę (to dlatego w leczeniu hiperprolaktymenii stosuje się lek naśladujący działanie dopaminy- bromokryptynę).

Jest to najstarszy wydzielany przez przysadkę hormon, co oznacza, że nie jest on wyspecjalizowany, ale działa na komórki wielu narządów. Receptory dla PRL są obecne na różnych komórkach układu odpornościowego, jak monocyty, limfocyty , makrofagi, granulocyty itd. Związanie PRL z receptorem na tych komórkach wpływa na proliferację, różnicowanie, wydzielanie i przeżycie komórek.

Hormon może być produkowany również w miejscach poza przysadką, np. w jajnikach, prostacie, tkance tłuszczowej, gruczole piersiowym czy komórkach układu immunologicznego. Jednak PRL wydzielany poza przysadką ma inną wielkość i aktywność. Wydzielanie PRL zależy nie tylko od dopaminy, ale też od cytokin Il-1, 2, 6, które pobudzają, oraz endoteliny 3 i IFN gamma, które hamują produkcję PRL.

Jak prolaktyna wpływa na wydzielanie innych hormonów?

Prolaktyna zmniejsza produkcję gonadotropin- LH i FSH, co skutkuje zmniejszeniem produkcji estradiolu, upośledzeniem dojrzewania pęcherzyka Graafa i cyklami bezowulacyjnymi. Poziom powyżej 100 ng/ml wiąże się ze 100% bezowulacyjnych cykli.

W ten sposób wysokie stężenie PRL powoduje zaburzenia funkcji gonad, przede wszystkim prowadzi do niedoboru estrogenu. To z kolei niekorzystnie wpływa na gospodarkę lipidową, osteoporozę, zwiększa produkcję androgenów nadnerczowych (czyli hormonów nadających męski wygląd), zaburza produkcję insuliny w trzustce, zmniejsza syntezę globulin wiążących hormony płciowe przez wątrobę. Podniesiony poziom androgenów hamuje rozwój komórki jajowej. Zaburzenia te prowadzą do bezpłodności.

Objawy hiperprolaktynemii

Najczęstszymi objawami nadmiaru prolaktyny u kobiet w wieku rozrodczym są rzadkie miesiączki lub ich brak, niepłodność oraz mlekotok, u mężczyzn- spadek libido i ginekomastia. Objawy te wynikają z działania nadmiaru prolaktyny, która hamuje wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropiny przez przysadkę mózgową oraz pobudza wzrost komórek gruczołu piersiowego biorących udział w laktacji. Jednak większość przypadków hiperprolaktynemii pozostaje bezobjawowa.

Mlekotok jako objaw nadmiaru prolaktyny jest dużo częstszy u kobiet (90/100 tys) niż mężczyzn. Jednak działanie prolaktyny sprowadza się nie tylko do występowania tych objawów. Ma znaczenie dla funkcjonowania organizmu jako całości. Np. niedobór hormonów płciowych wynikający z hiperprolaktynemii negatywnie wpływa na masę kostną będąc przyczyną osteoporozy.

Kiedy prolaktyny jest za dużo?

O nadmiarze PRL mówimy, gdy stężenie badane na czczo wynosi powyżej 20 ng/ml u mężczyzn, 25 ng/ml u kobiet. Jednak z powodu fizjologicznych sytuacji wpływających na wysokość PRL, zaburzenie rozpoznaje się, gdy dwukrotne badanie wskaże nieprawidłowe stężenie lub wynik przekracza 5 x górna wartość normy w pojedynczym pomiarze.

Fizjologicznie stężenie PRL rośnie w ciąży i podczas laktacji- obserwowano zmiany st. PRL między 9 ng/dl przed karmieniem do 74 ng/dl 10 minut po zakończeniu karmienia, ale także w stresie czy podczas wysiłku fizycznego- wtedy jednak zwykle nie przekracza 2 x górnej granicy normy.

Wydzielanie prolaktyny stymuluje także dieta wysokobiałkowa, wyczerpanie fizyczne, stosunek płciowy, niedocukrzenie, głęboka faza snu (między 2 a 5 nad ranem).

10% przypadków wysokiego poziomu prolaktyny we krwi jest związana z obecnością makroprolaktynemii, kiedy przeciwciała wiążą się z cząsteczką PRL tworząc dużą cząsteczkę. Jej usuwanie jest wolniejsze niż wolnej prolaktyny, stąd badanie stężenia prolaktyny wskazuje nieprawidłowo wysoki wynik. Makroprolaktyna jest biologicznie nieaktywna i nie powoduje żadnych objawów. Dodanie polietylenu glikolu do próbki krwi pozwala na potwierdzenie tego zjawiska.

Prolaktyna jest usuwana przez nerki, stąd upośledzenie ich funkcji również wpłynie na zwiększenie jej stężenia. Stężenie prolaktyny powyżej 100 ng/ml budzi podejrzenie gruczolaka przysadki i wymaga wykonania rezonansu magnetycznego w celu potwierdzenia lub wykluczenia.

Ważną przyczyną hiperprolaktynemii jest niedoczynność tarczycy. Wynika to z braku hamującego wpływu hormonów tarczycy na wydzielanie TRH, czyli hormonu tyreotropowego. W sytuacji niedoboru hormonów tarczycy rośnie stężenie TRH, a to z kolei pobudza wydzielanie PRL.

Jakie badania przy wysokim poziomie prolaktyny?

Stwierdzenie hiperprolaktynemii uzasadnia dalsze badania: estrogenu, testosteronu, gonadotropin – FSH i LH, funkcji tarczycy, nerek, wykluczenia ciąży. Stężenie prolaktyny powyżej 100 ng/ml budzi podejrzenie gruczolaka przysadki i wymaga wykonania rezonansu magnetycznego w celu potwierdzenia lub wykluczenia. Stwierdzenie obecności gruczolaka powyżej 1 cm nakazuje wykonanie następnych badań- ocenę pola widzenia i poziomu innych hormonów wydzielanych przez przysadkę.

Prolaktyna i układ immunologiczny

Istnieje duża dysproporcja występowania chorób autoimmunologicznych między kobietami i mężczyznami. Prawdopodobnie odgrywają tu rolę hormony płciowe, które w różny sposób wpływają na układ odpornościowy: PRL i estrogeny pobudzają, progesteron i testosteron go hamują. Większa częstość zachorowań u kobiet w okresie rozrodczym, nowe zachorowania lub nawroty choroby w czasie ciąży lub po porodzie potwierdzają ich znaczenie.

Macierzyństwo stanowi duże wyzwanie dla układu immunologicznego. Kobiety mają tendencję do nasilonych reakcji immunologicznych, większej zdolności prezentowania antygenu, produkowania autoprzeciwciał i wyższego poziomu przeciwciał.

Prolaktyna pełni rolę zarówno hormonu jak i cytokin. Wpływa na modulację układu immunologicznego. Zmniejsza usuwanie autoreaktywnych limfocytów B, co sprzyja autoimmunizacji. Dlatego hiperprolaktynemię podejrzewamy o wywoływanie i nasilenie różnych chorób autoimmunologicznych.

Prolaktyna w chorobach autoimmunologicznych

Stwierdzono związek między poziomem PRL a aktywnością takich chorób jak toczeń (15- 33%), zespół antyfosfolipidowy (12%), sklerodermia (13- 59%) reumatoidalne zapalenie stawów czy kardiomiopatiia poporodowa. W obserwacjach prowadzonych w trakcie ciąży wysoki PRL był związany z obecnością antykoagulanta toczniowego, aktywnością choroby i złym rokowaniem zarówno dla matki jak i płodu. Z kolei obecność przeciwciał przeciw prolaktynie (co powoduje zmniejszenie jej stężenia) jest związana z mniejszą aktywnością choroby i lepszym rokowaniem.

Podawanie ciężarnym bromokryptyny chroniło przed nawrotem choroby, łagodziło przebieg choroby i pozwalało na zmniejszenie dawek glikokortykosteroidów. Być może podawanie bromokryptyny będzie w przyszłości wykorzystywane do kontrolowania choroby, a pomiar stężenia prolaktyny- wykorzystywany jako marker aktywności choroby.

Wg różnych danych hiperprolaktynemia jest obecna u 5- 20, a nawet 57 % pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy (Hashimoto i Graves), przy czym 2 x częściej- w niedoczynności tarczycy. Jednak jest szczególnie częsta w grupie pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy, szczególnie gdy TSH> 7-8mIU/l. Stwierdzenie subklinicznej niedoczynności tarczycy i hiperprolaktynemii może być wskazaniem do wcześniejszego rozpoczęcia podawania L- tyroksyny.

W celiakii także obserwuje się związek między aktywnością choroby, stopniem zniszczenia kosmków i poziomu przeciwciał przeciw endomysjum i tranglutaminazie tkankowej a poziomem prolaktyny (o przeciwciałach w celiakii możesz przeczytać TUTAJ). Obserwacje wskazują, że, że po 6 miesiącach diety bezglutenowej stężenie PRL maleje.

Niewykluczone, że związek PRL z chorobami autoimmunologicznymi ma podłoże genetyczne. Gen dla PRL jest zlokalizowany na chromosomie 6 blisko regionu HLA- DRB1, który leży u podłoża niektórych chorób autoimmunologicznych. Jeśli uzna się inicjującą rolę PRL na rozwój chorób autoimmunologicznych, pamiętać należy, że konieczna jest obecność genów warunkujących podatność na te choroby.

Leczenie hiperprolaktynemii zależy od ciężkości objawów, chęci pacjentki do posiadania dziecka lub obecności gruczolaka przysadki. Ponieważ leczenie zawsze wymaga współpracy z lekarzem nie będę prezentować tutaj możliwości leczenia. Jednak potwierdzenie związku między prolaktyną a aktywnością choroby autoimmunologicznej być może w przyszłości zaowocuje nowym wskazaniem do leczenia tego zaburzenia, mianowicie hamowanie aktywności chorób autoimmunologicznych.

Również musimy pamiętać, że jeśli hiperprolaktynemia wynika z niedoczynności tarczycy, w pierwszej kolejności należy dążyć do dostarczenia odpowiedniej dawki L- tyroksyny. Jeśli jej dawka jest za mała, prowadzi do przerostu przysadki i zwiększonej produkcji prolaktyny.

Podsumowanie

1. Prolaktyna jest hormonem, którego wydzielanie i działanie zależy od innych hormonów oraz cytokiną, która reguluje pracę układu odpornościowego.

2. Trwające od kilku lat badania potwierdzają znaczenie prolaktyny w inicjowaniu i podtrzymywaniu aktywności chorób autoimmunologicznych

3. Jeśli potwierdzą się pierwsze pozytywne efekty, leki zmniejszające wydzielanie prolaktyny znajdą zastosowanie w kontrolowaniu aktywności chorób z autoagresji

Literatura 1. Vânia Vieira Borba, Gisele Zandman-Goddard and Yehuda Shoenfeld Prolactin and Autoimmunity. Front Immunol. 2018; 9: 73. Published online 2018 Feb 12. doi: 10.3389/fimmu.2018.00073

2. Chen AX, Burt MG. Hyperprolactinaemia. Aust Prescr. 2017 Dec;40(6):220-224.

3. Neera Sharma, Deep Dutta and Lokesh Kumar Sharma. Hyperprolactinemia in Children with Subclinical Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec; 9(4): 350–354. Malays J Med Sci. 2016 Sep; 23(5): 51–56.

4. Orbach H i wsp. Novel biomarkers in autoimmune diseases: prolactin, ferritin, vitamin D, and TPA levels in autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2007 Aug;1109:385-400.

Promocja zakończy się za: