Prolaktyna jest hormonem, który odgrywa wiele ról w organizmie człowieka. Najbardziej znany jest kobietom planującym ciążę, ponieważ niepowodzenia na tym polu zawsze wiążą się z badaniem poziomu prolaktyny, który nierzadko okazuje się wysoki. Badania z ostatnich lat wskazują jednak na inną ważną rolę prolaktyny, mianowicie udział w powstawaniu chorób autoimmunologicznych. I dzisiaj tym się zajmiemy.
Co to jest prolaktyna?
Prolaktyna (PRL) jest hormonem wydzielanym przez przysadkę mózgową, a jej produkcja jest stale hamowana przez dopaminę (to dlatego w leczeniu hiperprolaktymenii stosuje się lek naśladujący działanie dopaminy- bromokryptynę).
Jest to najstarszy wydzielany przez przysadkę hormon, co oznacza, że nie jest on wyspecjalizowany, ale działa na komórki wielu narządów. Receptory dla PRL są obecne na różnych komórkach układu odpornościowego, jak monocyty, limfocyty , makrofagi, granulocyty itd. Związanie PRL z receptorem na tych komórkach wpływa na proliferację, różnicowanie, wydzielanie i przeżycie komórek.
Hormon może być produkowany również w miejscach poza przysadką, np. w jajnikach, prostacie, tkance tłuszczowej, gruczole piersiowym czy komórkach układu immunologicznego. Jednak PRL wydzielany poza przysadką ma inną wielkość i aktywność. Wydzielanie PRL zależy nie tylko od dopaminy, ale też od cytokin Il-1, 2, 6, które pobudzają, oraz endoteliny 3 i IFN gamma, które hamują produkcję PRL.
Jak prolaktyna wpływa na wydzielanie innych hormonów?
Prolaktyna zmniejsza produkcję gonadotropin- LH i FSH, co skutkuje zmniejszeniem produkcji estradiolu, upośledzeniem dojrzewania pęcherzyka Graafa i cyklami bezowulacyjnymi. Poziom powyżej 100 ng/ml wiąże się ze 100% bezowulacyjnych cykli.
W ten sposób wysokie stężenie PRL powoduje zaburzenia funkcji gonad, przede wszystkim prowadzi do niedoboru estrogenu. To z kolei niekorzystnie wpływa na gospodarkę lipidową, osteoporozę, zwiększa produkcję androgenów nadnerczowych (czyli hormonów nadających męski wygląd), zaburza produkcję insuliny w trzustce, zmniejsza syntezę globulin wiążących hormony płciowe przez wątrobę. Podniesiony poziom androgenów hamuje rozwój komórki jajowej. Zaburzenia te prowadzą do bezpłodności.
Objawy hiperprolaktynemii
Najczęstszymi objawami nadmiaru prolaktyny u kobiet w wieku rozrodczym są rzadkie miesiączki lub ich brak, niepłodność oraz mlekotok, u mężczyzn- spadek libido i ginekomastia. Objawy te wynikają z działania nadmiaru prolaktyny, która hamuje wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropiny przez przysadkę mózgową oraz pobudza wzrost komórek gruczołu piersiowego biorących udział w laktacji. Jednak większość przypadków hiperprolaktynemii pozostaje bezobjawowa.
Mlekotok jako objaw nadmiaru prolaktyny jest dużo częstszy u kobiet (90/100 tys) niż mężczyzn. Jednak działanie prolaktyny sprowadza się nie tylko do występowania tych objawów. Ma znaczenie dla funkcjonowania organizmu jako całości. Np. niedobór hormonów płciowych wynikający z hiperprolaktynemii negatywnie wpływa na masę kostną będąc przyczyną osteoporozy.
Kiedy prolaktyny jest za dużo?
O nadmiarze PRL mówimy, gdy stężenie badane na czczo wynosi powyżej 20 ng/ml u mężczyzn, 25 ng/ml u kobiet. Jednak z powodu fizjologicznych sytuacji wpływających na wysokość PRL, zaburzenie rozpoznaje się, gdy dwukrotne badanie wskaże nieprawidłowe stężenie lub wynik przekracza 5 x górna wartość normy w pojedynczym pomiarze.
Fizjologicznie stężenie PRL rośnie w ciąży i podczas laktacji- obserwowano zmiany st. PRL między 9 ng/dl przed karmieniem do 74 ng/dl 10 minut po zakończeniu karmienia, ale także w stresie czy podczas wysiłku fizycznego- wtedy jednak zwykle nie przekracza 2 x górnej granicy normy.
Wydzielanie prolaktyny stymuluje także dieta wysokobiałkowa, wyczerpanie fizyczne, stosunek płciowy, niedocukrzenie, głęboka faza snu (między 2 a 5 nad ranem).
10% przypadków wysokiego poziomu prolaktyny we krwi jest związana z obecnością makroprolaktynemii, kiedy przeciwciała wiążą się z cząsteczką PRL tworząc dużą cząsteczkę. Jej usuwanie jest wolniejsze niż wolnej prolaktyny, stąd badanie stężenia prolaktyny wskazuje nieprawidłowo wysoki wynik. Makroprolaktyna jest biologicznie nieaktywna i nie powoduje żadnych objawów. Dodanie polietylenu glikolu do próbki krwi pozwala na potwierdzenie tego zjawiska.
Prolaktyna jest usuwana przez nerki, stąd upośledzenie ich funkcji również wpłynie na zwiększenie jej stężenia. Stężenie prolaktyny powyżej 100 ng/ml budzi podejrzenie gruczolaka przysadki i wymaga wykonania rezonansu magnetycznego w celu potwierdzenia lub wykluczenia.
Ważną przyczyną hiperprolaktynemii jest niedoczynność tarczycy. Wynika to z braku hamującego wpływu hormonów tarczycy na wydzielanie TRH, czyli hormonu tyreotropowego. W sytuacji niedoboru hormonów tarczycy rośnie stężenie TRH, a to z kolei pobudza wydzielanie PRL.
Jakie badania przy wysokim poziomie prolaktyny?
Stwierdzenie hiperprolaktynemii uzasadnia dalsze badania: estrogenu, testosteronu, gonadotropin – FSH i LH, funkcji tarczycy, nerek, wykluczenia ciąży. Stężenie prolaktyny powyżej 100 ng/ml budzi podejrzenie gruczolaka przysadki i wymaga wykonania rezonansu magnetycznego w celu potwierdzenia lub wykluczenia. Stwierdzenie obecności gruczolaka powyżej 1 cm nakazuje wykonanie następnych badań- ocenę pola widzenia i poziomu innych hormonów wydzielanych przez przysadkę.
Prolaktyna i układ immunologiczny
Istnieje duża dysproporcja występowania chorób autoimmunologicznych między kobietami i mężczyznami. Prawdopodobnie odgrywają tu rolę hormony płciowe, które w różny sposób wpływają na układ odpornościowy: PRL i estrogeny pobudzają, progesteron i testosteron go hamują. Większa częstość zachorowań u kobiet w okresie rozrodczym, nowe zachorowania lub nawroty choroby w czasie ciąży lub po porodzie potwierdzają ich znaczenie.
Macierzyństwo stanowi duże wyzwanie dla układu immunologicznego. Kobiety mają tendencję do nasilonych reakcji immunologicznych, większej zdolności prezentowania antygenu, produkowania autoprzeciwciał i wyższego poziomu przeciwciał.
Prolaktyna pełni rolę zarówno hormonu jak i cytokin. Wpływa na modulację układu immunologicznego. Zmniejsza usuwanie autoreaktywnych limfocytów B, co sprzyja autoimmunizacji. Dlatego hiperprolaktynemię podejrzewamy o wywoływanie i nasilenie różnych chorób autoimmunologicznych.
Prolaktyna w chorobach autoimmunologicznych
Stwierdzono związek między poziomem PRL a aktywnością takich chorób jak toczeń (15- 33%), zespół antyfosfolipidowy (12%), sklerodermia (13- 59%) reumatoidalne zapalenie stawów czy kardiomiopatiia poporodowa. W obserwacjach prowadzonych w trakcie ciąży wysoki PRL był związany z obecnością antykoagulanta toczniowego, aktywnością choroby i złym rokowaniem zarówno dla matki jak i płodu. Z kolei obecność przeciwciał przeciw prolaktynie (co powoduje zmniejszenie jej stężenia) jest związana z mniejszą aktywnością choroby i lepszym rokowaniem.
Podawanie ciężarnym bromokryptyny chroniło przed nawrotem choroby, łagodziło przebieg choroby i pozwalało na zmniejszenie dawek glikokortykosteroidów. Być może podawanie bromokryptyny będzie w przyszłości wykorzystywane do kontrolowania choroby, a pomiar stężenia prolaktyny- wykorzystywany jako marker aktywności choroby.
Wg różnych danych hiperprolaktynemia jest obecna u 5- 20, a nawet 57 % pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy (Hashimoto i Graves), przy czym 2 x częściej- w niedoczynności tarczycy. Jednak jest szczególnie częsta w grupie pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy, szczególnie gdy TSH> 7-8mIU/l. Stwierdzenie subklinicznej niedoczynności tarczycy i hiperprolaktynemii może być wskazaniem do wcześniejszego rozpoczęcia podawania L- tyroksyny.
W celiakii także obserwuje się związek między aktywnością choroby, stopniem zniszczenia kosmków i poziomu przeciwciał przeciw endomysjum i tranglutaminazie tkankowej a poziomem prolaktyny (o przeciwciałach w celiakii możesz przeczytać TUTAJ). Obserwacje wskazują, że, że po 6 miesiącach diety bezglutenowej stężenie PRL maleje.
Niewykluczone, że związek PRL z chorobami autoimmunologicznymi ma podłoże genetyczne. Gen dla PRL jest zlokalizowany na chromosomie 6 blisko regionu HLA- DRB1, który leży u podłoża niektórych chorób autoimmunologicznych. Jeśli uzna się inicjującą rolę PRL na rozwój chorób autoimmunologicznych, pamiętać należy, że konieczna jest obecność genów warunkujących podatność na te choroby.
Leczenie hiperprolaktynemii zależy od ciężkości objawów, chęci pacjentki do posiadania dziecka lub obecności gruczolaka przysadki. Ponieważ leczenie zawsze wymaga współpracy z lekarzem nie będę prezentować tutaj możliwości leczenia. Jednak potwierdzenie związku między prolaktyną a aktywnością choroby autoimmunologicznej być może w przyszłości zaowocuje nowym wskazaniem do leczenia tego zaburzenia, mianowicie hamowanie aktywności chorób autoimmunologicznych.
Również musimy pamiętać, że jeśli hiperprolaktynemia wynika z niedoczynności tarczycy, w pierwszej kolejności należy dążyć do dostarczenia odpowiedniej dawki L- tyroksyny. Jeśli jej dawka jest za mała, prowadzi do przerostu przysadki i zwiększonej produkcji prolaktyny.
Podsumowanie
1. Prolaktyna jest hormonem, którego wydzielanie i działanie zależy od innych hormonów oraz cytokiną, która reguluje pracę układu odpornościowego.
2. Trwające od kilku lat badania potwierdzają znaczenie prolaktyny w inicjowaniu i podtrzymywaniu aktywności chorób autoimmunologicznych
3. Jeśli potwierdzą się pierwsze pozytywne efekty, leki zmniejszające wydzielanie prolaktyny znajdą zastosowanie w kontrolowaniu aktywności chorób z autoagresji
Literatura 1. Vânia Vieira Borba, Gisele Zandman-Goddard and Yehuda Shoenfeld Prolactin and Autoimmunity. Front Immunol. 2018; 9: 73. Published online 2018 Feb 12. doi: 10.3389/fimmu.2018.00073
2. Chen AX, Burt MG. Hyperprolactinaemia. Aust Prescr. 2017 Dec;40(6):220-224.
3. Neera Sharma, Deep Dutta and Lokesh Kumar Sharma. Hyperprolactinemia in Children with Subclinical Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec; 9(4): 350–354. Malays J Med Sci. 2016 Sep; 23(5): 51–56.
4. Orbach H i wsp. Novel biomarkers in autoimmune diseases: prolactin, ferritin, vitamin D, and TPA levels in autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2007 Aug;1109:385-400.
