Zaburzenia płodności stanowią istotny problem wśród pacjentek z chorobami autoimmunologicznymi. Przyczyny tego zjawiska są różnorodne i stanowią przedmiot zainteresowania naukowców z różnych dyscyplin. Związek między nimi potwierdziły liczne badania. Wynikać mogą ze stanów zapalnych związanych z chorobą podstawową, leczenia lekami uszkadzającymi gonady czy problemów psychologicznych wynikających z życia z chorobą przewlekłą. Świadomość istnienia tych problemów stanowi klucz do udzielenia efektywnej pomocy parom starającym się o potomstwo. W tym artykule przyglądamy się zaburzeniom płodności kobiet z chorobami autoimmunologicznymi na przykładzie autoimmunologicznych zapaleń tarczycy, celiakii i endometriozy.

Niepłodność- narastający problem

Niepłodność stanowi narastający problem. Od lat 50-tych XX wieku obserwuje się coraz mniejszą płodność par z przyczyn medycznych i niemedycznych. Najważniejszym czynnikiem wpływającym na szanse kobiety na zajście w ciążę jest jej wiek. Pomiędzy 25 a 30 rokiem życia kobiety są największe szanse urodzenia dziecka, które znacząco maleją po przekroczeniu 35 roku życia.

Ocenia się, że aż 10-20 % par nie zna przyczyny swojej niepłodności. Mechanizmy autoimmunologiczne mogą stanowić tło tych problemów- częstość chorób autoimmunologicznych rośnie, a często pozostają one latami nierozpoznane.

Czynnikami, które mogą być przyczyną braku szansy kobiet na ciążę (czyli niepłodności) są: brak owulacji, niedrożność jajowodów czy endometrioza. Obniżona płodność (czyli opóźnienie spodziewanego zajścia w ciążę) może wynikać z wieku, endometriozy, cukrzycy, niewydolności jajników, zespołu policystycznych jajników czy poprzedzających ciążę infekcji dróg moczowo- płciowych. Chociaż terminy niepłodność i obniżona płodność są stosowane wymiennie, oznaczają coś innego: kobiety z obniżoną płodnością mogą zajść w ciążę w sposób naturalny, jednak potrzebne jest w tym celu więcej czasu. W niepłodności szanse naturalnego poczęcia są znacznie mniejsze.

Wpływ procesów autoimmunologicznych na płodność kobiet

Pacjentki z układowymi chorobami autoimmunologicznymi mają mniejszą liczbę potomstwa, niż wynosi średnia w populacji ogólnej. Niektóre z nich nie mają dzieci wcale, inne długo starają się o ciążę, co ostatecznie skutkuje mniejszą liczbą posiadanych dzieci.

Oprócz problemów związanych ze specyficzną chorobą autoimmunologiczną oraz aktywnością układową, kobiety z chorobami autoimmunologicznymi mają podwyższone ryzyko rozwoju przedwczesnej niewydolności jajników (premature ovarian failure- POF) związanej z wyczerpaniem puli pęcherzyków jajnikowych, która istotnie zmniejsza szanse kobiety na posiadanie potomstwa.

Procesy autoimmunologiczne mogą wpływać też na zapłodnienie, zagnieżdżenie zarodka oraz rozwój łożyska. Jednak mechanizmy patogenetyczne, które za tym stoją, pozostają niepewne i raczej w sferze spekulacji z powodu braku odpowiednich badań. Większość dostępnych danych na ten temat pochodzi z badań eksperymentalnych na zwierzętach albo z badań z udziałem kobiet, ale bez grupy kontrolnej, z niejednorodną grupą pacjentek i z różnymi typami zaburzeń płodności.

Liczba posiadanych dzieci może być związana z chorobami narządowo- specyficznymi, jak zapalenie tarczycy czy celiakia albo z endometriozą, która szczególnie często dotyczy kobiet z układowymi chorobami autoimmunologicznymi.

Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Najwięcej danych istnieje na temat związków między zaburzeniami płodności a autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy. Obecność chorób tarczycy jest zdecydowanie częstsza wśród niepłodnych kobiet w porównaniu do kobiet bez zaburzeń płodności. Szczególnie przeważa wśród kobiet z endometriozą czy przedwczesną niewydolnością jajników.

Obie choroby z tej grupy: choroba Hashimoto i choroba Graves Basedowa występują z częstością 5-15% wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym. Autoprzeciwciała związane z chorobami tarczycy występują 5-10 razy częściej wśród kobiet, niż wśród mężczyzn, często nawet zanim dojdzie do pełnoobjawowej dysfunkcji tarczycy.

Najważniejszym czynnikiem związanym z tarczycą wpływającym na żeński układ rozrodczy jest ilość krążących hormonów tarczycy. Dysfunkcja tarczycy sama w sobie wpływa funkcje jajników oraz na działanie osi podwzgórze- przysadka. Powierzchnia nabłonka jajników oraz oocyty pęcherzykowe posiadają na swoich powierzchniach receptory dla TSH oraz dla hormonów tarczycy (TRalfa1 i TRbeta1). Receptory te wykryto też w endometrium. T3, czyli aktywna forma hormonów tarczycy, moduluje działanie FSH i LH (hormonów przysadkowych- gonadotropin- regulujących wydzielanie hormonów płciowych) .

Niedobór hormonów tarczycy, szczególnie T3, może więc wpływać niekorzystnie na płodność. Dodatkowo niedobór ten sprzyja niskim poziomom globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i zwiększeniu wydzielania prolaktyny (PRL): 46% kobiet z niedoczynnością tarczycy ma hiperprolaktynemię. Ta z kolei upośledza pulsacyjną sekrecję GnRH- hormonu podwzgórzowego uwalniającego gonadotropiny, powoduje niewystarczającą sekrecję progesteronu przez ciałko żółte, skąpe lub brak miesiączki oraz policystyczne jajniki przy bardzo wysokich wartościach PRL. Wysokie poziomy PRL obniżają poziomy estrogenów u kobiet i są przyczyną skrócenia drugiej, lutealnej, fazy cyklu. Niskie poziomy progesteronu powodują problemy z zagnieżdżeniem zarodka i wczesną utratę ciąży.

Autoimmunologiczne zapalenia tarczycy często współwystępują z endometriozą i zespołęm policystycznych jajników. Obecność przeciwciał tarczycowych powiązano z nawracającymi utratami ciąży, przedwczesną niewydolnością jajników oraz niepowodzeniami zapłodnienia in vitro. Mogą one być przyczyną upośledzenia różnicowania macicznych limfocytów T w kierunku limfocytów T regulatorowych, co jest kluczowe dla zachowania płodności.

Celiakia a płodność

Zaburzenia płodności są częstym powikłaniem nierozpoznanej lub nieleczonej celiakii. Ocenia się, że nawet 4% kobiet z zaburzeniami płodności może mieć nierozpoznaną celiakię, chociaż sam mechanizm takiego związku nie został jednoznacznie ustalony. Bierze się pod uwagę znaczenie niedoboru składników odżywczych albo mechanizmy bezpośrednio związane z układem odpornościowym. Możliwe, że przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej wiążą się z transglutaminazą obecną w łożysku upośledzając jego funkcję. Bierze się pod uwagę także znaczenie mutacji genetycznych sprzyjających tworzeniu mikrozakrzepów. Ostatnie badania wskazują na rolę genetycznie uwarunkowanej trombofilii związanej z obecnością wariantu 4G PAI-1 (inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1) u pacjentek z celiakią i wczesną utratą ciąży.

Ważna informacja jest taka, że po diagnozie celiakii i z czasem leczenia dietą bezglutenową zaburzenia te ustępują i częstość poronień ulega zmniejszeniu.

Endometrioza- czy to choroba autoimmunologiczna?

Endometrioza należy do najczęstszych (obok mięśniaków macicy) chorób ginekologicznych wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym. Ocenia się, że endometrioza dotyczy 1 na 10 kobiet między 30 a 50 rż. Rozpoznaje się ją, gdy stwierdzi się obecność tkanki podobnej do endometrium poza jamą macicy. Dokładne przyczyny tej choroby nie zostały, jak dotąd, ustalone. Jedna z teorii mówi o wstecznej menstruacji powodującej wszczepy komórek endometrium wzdłuż jajowodów. Tyle, że wsteczna menstruacja występuje u wielu zdrowych kobiet, co niekoniecznie kończy się endometriozą.

Istnieje coraz większa baza danych na temat licznych zaburzeń o podłożu immunologicznym u tych kobiet. Najnowsza teoria na temat przyczyn endometriozy łączy mechanizm autoimmunologiczny i zapalny z podatnością genetyczną. W zdrowym organizmie odpowiedź zapalna oczyszcza jamę otrzewnową ze wszczepów endometrium. Zaburzenia pracy układu immunologicznego upośledzają ten proces. Jest to przyczyną reakcji zapalnej, która nie tylko sprzyja implantacji komórek endometrium poza macicą, ale też jej proliferacji.

Endometrioza jest chorobą estrogenozależną. Wszczepy endometrium pozostają pod wpływem zmian poziomów estrogenów, mogą rosnąć i krwawić, jak endometrium w czasie menstruacji. Jest to przyczyną zapalenia i podrażnienia tkanek otaczających, także zrostów. Wszczepy endometrium mogą powodować niedrożność jajowodów. Towarzyszący stan zapalny może uszkadzać komórkę jajową i upośledzać jej wędrówkę wzdłuż jajowodów. Ocenia się, że aż 40% niepłodnych kobiet ma endometriozę. Aktualne leczenie opiera się połączeniu leczenia farmakologicznego i chirurgicznego.

Rezultaty dużych badań wskazują jednak na silny związek między endometriozą a chorobami autoimmunologicznymi: SLE, zespołem Sjogrena, RA, celiakią, stwardnieniem rozsianym, zapalnymi chorobami jelit. 40-60% pacjentek z endometriozą posiada różne autoprzeciwciała, najczęściej przeciwciała przeciwjądrowe ANA, przeciw mięśniom gładkim SMA i antyfosfolipidowe APA. Prawdopodobnie więc pacjentki z endometriozą wymagają podejścia wielokierunkowego, ale też nastawionego na wsparcie funkcjonowania organizmu na optymalnym poziomie.