Zespół przesiąkliwego jelita początkowo był kojarzony wyłącznie z celiakią. Ostatnio jednak budzi coraz większe zainteresowanie w kontekście i innych chorób, także neurologicznych. Zazwyczaj określa się go jako zwiększoną przepuszczalność bariery jelitowej, przez co bakterie, szkodliwe produkty metabolizmu, toksyny bakteryjne i drobne cząsteczki przesiąkają do krążenia. Jednak to, co dzieje się w jelitach, nie pozostaje bez wpływu na układ nerwowy. Dzisiejszy wpis przybliża podstawy związane z zaburzeniem funkcjonowania osi jelitowo- mózgowej oraz wpływ mikrobioty na układ nerwowy.
W jaki sposób bakterie z jelit wpływają na mózg?
Obecność mikrobioty w przewodzie pokarmowym opiera się na dwustronnych korzyściach, przy czym człowiek z tego związku czerpie pełnymi garściami. Jedną z ważniejszych korzyści dla człowieka jest wpływ mikrobów na pewne szlaki metaboliczne, poprzez które bakterie mogą sterować niektórymi obszarami naszej neurobiologii. Oś mikrobiota- jelito jest integralną częścią osi jelitowo- mózgowej o składowych neuroendokrynnej i metabolicznej.
Ostatnie badania sugerują silny wpływ mikrobioty na oś jelitowo – mózgową, w tym na formowanie bariery krew- mózg (BBB- blood- brain barrier) w życiu embrionalnym. W tym kontekście płyn owodniowy nie jest jałowy, co z jednej strony może być przyczyną zakażenia, z drugiej natomiast wydaje się być konieczne do rozwoju barier nabłonkowych i odporności. Życiowo ważne organy i systemy wytworzyły bariery chroniące przed zakażeniem i biernym przepływem rozpuszczonych substancji i białek do tkanek gospodarza. Należą do nich bariera jelitowa, bariera krew- mózg, krew- tęczówka, krew- płuca, krew- łożysko i inne.
Bariery półprzepuszczalne- dlaczego?
Selektywna przepuszczalność tych barier jest kluczowa dla zapewnienia przepływu substancji odżywczych i tlenu zaopatrujących poszczególne tkanki. Zapewnia ją obecność połączeń ścisłych składających się z komórek nabłonkowych i mniejszych składowych, do których należą białka przezbłonowe: okludyny, adheryny, klaudyny. Połączenia ścisłe BBB chronią mózg przed działaniem toksyn, substancji chemicznych, patogenów, które mogą znaleźć się w krążeniu i tą drogą próbować dostać do układu nerwowego. Ponieważ wszystkie bariery nabłonkowe cechują podobne elementy budowy i funkcje, nie ma wątpliwości, że są wrażliwe na działanie podobnych czynników uszkadzających.
Więcej o budowie bariery jelitowej i krew- mózg przeczytasz we wpisach:
- Czy znasz swoje jelito cienkie?
- Gdy jelito przecieka czyli o nieszczelnej barierze jelitowej
- Bariera krew- mózg i jej znaczenie w zdrowiu i chorobie
Bariera krew- mózg
Sieć neuronalno- naczyniowa stanowi istotny komponent mózgu, który ogranicza przesiąkliwość BBB i zapobiega przedostawaniu się większych molekuł czy bakterii do mózgu. Transport przez barierę do obfitującego w tłuszcz mózgu wymaga rozpuszczenia tych elementów w tłuszczu oraz zaangażowania różnych systemów transportujących. Bariera krew- mózg jest wysoko selektywna, oddziela krążącą krew od płynu pozakomórkowego w centralnym układzie nerwowym (CUN). Prawidłowo funkcjonująca BBB warunkuje utrzymanie homeostazy CUN. Jej przesiąkliwość z jednej strony jest konieczna dla utrzymania ruchu niezbędnych substancji z krwi do mózgu, z drugiej- chroni przed gwałtownymi zmianami stężeń jonów czy metabolitów. Ograniczona przesiąkliwość chroni mózg także przed ekspozycją na cząsteczki, które mogą być niegroźne dla innych organów, ale szkodliwe dla wrażliwych na ich działanie neuronów, np. w hippokampie.
Bakterie komensalne wraz z tkanką limfatyczną jelit (GALT- gut-associated lymphoid tissues) wpływają na pracę układu nerwowego czy funkcje kognitywne. Wiemy też, że choroby toczące się w przewodzie pokarmowym, jak celiakia, dotykają swoim zasięgiem tak odległe organy, jak mózg, będąc przyczyną neurozapalenia czy stanu nadmiernej pobudliwości układu nerwowego. Jelita wpływają na barierę krew- mózg poprzez produkcję cytokin prozapalnych czy sekrecję hormonów związanych z przewodem pokarmowym. Jelitowa mikrobiota wpływa na układ immunologiczny gospodarza poprzez oddziaływanie na komórki nieswoistego układu immunologicznego oraz modulowanie fenotypu komórek mikrogleju (komórek układu immunologicznego w mózgu). Zaburzenia mikrobioty mogą przyczyniać się do neurodegeneracji. Obie bariery: jelitowa i krew-mózg opisywane są jako uzupełniające się bariery immunologiczne, które wiążą układ immunologiczny i neurologiczny gospodarza.
Co uszkadza barierę jelitową oraz krew- mózg?
Hipoksja, proces zapalny i stres psychiczny mogą zmieniać integralność BBB. Inne stresory, jak hiperglikemia, otyłość, antygeny pokarmowe są czynnikami ryzyka uszkodzenia bariery jelitowej. Zaawansowane produkty glikacji i wiązania krzyżowe w przypadku powikłań cukrzycy oraz w związku ze starzeniem organizmu mogą stanowić kolejny mechanizm niszczenia elementów barier.
Najbardziej prawdopodobny mechanizm przekraczania barier nabłonkowych przez bakterie odbywa się przy udziale procesów zapalnych. Bariera jelitowa jest w ciągłym kontakcie z trylionami mikroorganizmów i ich metabolitów i stanowi główne wrota wtargnięcia drobnoustrojów do organizmu. Inne wrota to drogi oddechowe, których przekroczenie przez drobnoustroje może prowadzić do zapalenia płuc. Celiakia także może być przyczyną przesiąkania barier w odległych od jelit miejscach, chociaż mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Wykazało to badanie, w którym porównano pacjentów hospitalizowanych i pacjentów z celiakią stwierdzając, że to ci drudzy mają większe ryzyko rozwinięcia sepsy. Przypuszcza się, że znaczenie odgrywa tu zwiększona przesiąkliwość bariery jelitowej, hiposplenizm i zaburzenia mikrobioty obserwowane u pacjentów z celiakią.
Cytokiny uszkadzające bariery
Bakterie i ich elementy, jak lipopolisacharydy działają prozapalnie. Nieswoisty układ odpornościowy w odpowiedzi na nie reaguje produkcją cytokin, interleukin, przyciągnięciem neutrofilów do miejsca infekcji, aktywacją układu dopełniacza. Układ swoisty odpowiada natomiast prezentacją antygenu oraz odpowiedzią T- komórkową. Cytokiny produkowane w jelitach dostają się z krwią do mózgu, gdzie oddziaływują na tamtejszy układ immunologiczny.
Wpływ bakterii z przewodu pokarmowego na stan psychiczny
Stwierdzono, że drobnoustroje przewodu pokarmowego odgrywają rolę w kontrolowaniu naszego nastroju, zachowania, pamięci. Nieprawidłowe zachowanie i funkcje poznawcze idą często w parze z dysbiozą, co może być niezależną przyczyną lub następstwem przesiąkliwej bariery jelitowej.
Obserwuje się związek między depresją i chorobami psychiatrycznymi a stosowaniem antybiotyków w zespole jelita drażliwego. Reakcja zapalna związana z zespołem jelita drażliwego może uszkodzić BBB, doprowadzić do przesiąkliwego mózgu, być przyczyną zwiększenia poziomu cytokin prozapalnych i ich translokacji. Nawet substancje takie jak lipopolisacharydy mogą dostawać się do krążenia mózgowego.
Stres także posiada immunologiczne konsekwencje i odgrywa rolę w tych interakcjach. Np. Il-1 i 6 mogą podnosić poziom kortyzolu poprzez stymulację ramienia podwzgórzowo- przysadkowego osi mikrobiota- jelito- mózg. Pacjenci pod wpływem stresu często doświadczają zaburzeń w funkcjonowaniu tej osi, co sprzyja wysokiemu poziomowi kortyzolu.
Wpływ antygenów pokarmowych na bariery nabłonkowe
Warto też przyjrzeć się problemowi nadwrażliwości pokarmowych. Niektóre osoby reagują bowiem na składniki jedzenia, jak na drobnoustroje lub obce antygeny, stanem zapalnym w obrębie bariery nabłonkowej. Wydzielane są wówczas cytokiny, interleukiny (Il-8), TNF- alfa, IFN- gamma, które sprzyjają zmianom w ekspresji i lokalizacji białek połączeń ścisłych.
Sytuacja ta pozostaje nie bez wpływu na inne, odległe od przewodu pokarmowego, narządy. Przesiąkliwa bariera jelitowa może być jedną z głównych przyczyn jednoczesnego upośledzenia funkcjonowania BBB. Można to zaobserwować u pacjentów z celiakią, u których stwierdza się zaburzenia neurologiczne, przynajmniej częściowo odwracalne pod wpływem eliminacji glutenu. Nawet jeśli pacjenci nie manifestują żadnych objawów neurologicznych, stwierdza się u nich zaburzenia przekaźnictwa nerwowego i stan nadpobudliwości, co sugeruje przesiąkliwą BBB wtórnie do stanu zapalnego toczącego się w jelicie.
Oś jelitowo- mózgowa może też w sposób pośredni wpływać na mózg poprzez sieć komunikacji metabolicznej. Tworzą je substancje krążące między jelitem a mózgiem oraz wiążące metabolizm gospodarza z bakteriami przewodu pokarmowego- komensalnymi lub patogennymi. Oddziaływują one zarówno na przewód pokarmowy, jak i centralny układ nerwowy. Taką rolę odgrywają niektóre aminy produkowane przez bakterie jelitowe, jak serotonina czy 5-hydroksytryptamina, które transportowane są do CUN.
Jak mikrobiota chroni bariery nabłonkowe?
Ważna jest obserwacja wskazująca, że mikrobiota pomaga ochronić bariery. Wykazano to w badaniach na zwierzętach pozbawionych bakterii, u których stwierdzono zwiększoną przesiąkliwość bariery jelitowej wywołaną zmniejszeniem ekspresji białek połączeń ścisłych. Właściwości te poprawia ponowna kolonizacja przewodu pokarmowego tych zwierząt bakteriami produkującymi krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA- short chain fatty acids) lub suplementacją samych SCFA. Probiotyki mogą odgrywać rolę prewencyjną przed kolonizacją szczepami chorobotwórczymi sprzyjającymi rozwojowi zespołu przesiąkliwości. Wykazano to w pracy, gdzie propionian poprawiał właściwości BBB.
Jak tę wiedzę wykorzystać w praktyce?
Tu niestety brakuje dużych i dobrze zaplanowanych badań, które potwierdziłyby praktyczny wpływ zmian w obrębie bariery jelitowej i mikrobioty na leczenie chorób neurologicznych. Jednak już od wielu lat wiadomo, że aż 70% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym ma zwiększoną przesiąkliwość bariery jelitowej w porównaniu z osobami zdrowymi. Może to nie tylko powodować aktywizację obwodowego układu immunologicznego, ale też przyczyniać do autoimmunizacji w układzie nerwowym. Kolejnym więc krokiem powinna być próba odpowiedzi na pytanie, jak znajomość istnienia osi- jelitowo- mózgowej i wpływu mikrobioty na mózg wykorzystać w praktyce. Tylko dobrze zaprojektowane badania pokażą, czy probiotyki, przeszczep kału albo leki bezpośrednio chroniące integralności bariery jelitowej mogą okazać się pomocne w leczeniu chorób neurologicznych.
Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o kolejnych, a także wartościowe informacje na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem zapisz się na newsletter, a raz w tygodniu otrzymasz porady, jak zadbać o zdrowie w duchu medycyny funkcjonalnej:
Literatura:
1.Obrenovich MEM. Leaky Gut, Leaky Brain? Microorganisms. 2018 Oct 18;6(4):107. doi: 10.3390/microorganisms6040107. PMID: 30340384; PMCID: PMC6313445.
2.Ballabh P., Braun A., Nedergaard M. The blood-brain barrier: An overview: Structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol. Dis. 2004;16:1–13. doi: 10.1016/j.nbd.2003.12.016.
3.Clarke G., Grenham S., Scully P., Fitzgerald P., Moloney R.D., Shanahan F., Dinan T.G., Cryan J.F. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol. Psychiatry. 2012;18:666–673. doi: 10.1038/mp.2012.77.
4.Lanza G., Bella R., Cantone M., Pennisi G., Ferri R., Pennisi M. Cognitive impairment and celiac disease: Is transcranial magnetic stimulation a trait d’union between gut and brain? Int. J. Mol. Sci. 2018;19:2243. doi: 10.3390/ijms19082243.
5.Camara-Lemarroy CR, Metz LM, Yong VW. Focus on the gut-brain axis: Multiple sclerosis, the intestinal barrier and the microbiome. World J Gastroenterol. 2018 Oct 7;24(37):4217-4223. doi: 10.3748/wjg.v24.i37.4217. PMID: 30310254; PMCID: PMC6175760.
6.Doran K.S., Banerjee A., Disson O., Lecuit M. Concepts and mechanisms: Crossing host barriers. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013;3:a010090. doi: 10.1101/cshperspect.a010090.
7. Ludvigsson J.F., Olén O., Bell M., Ekbom A. Coeliac disease and risk of sepsis. Gut. 2008;57:1074–1080. doi: 10.1136/gut.2007.133868
8.Schreibelt G., Musters R.J., Reijerkerk A., De Groot L.R., Van Der Pol S.M., Hendrikx E.M., Döpp E.D., Dijkstra C.D., Drukarch B., De Vries H.E. Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and stabilizes blood-brain barrier integrity. J. Immunol. 2006;177:2630–2637. doi: 10.4049/jimmunol.177.4.2630.
9.Varatharaj A., Galea I. The blood-brain barrier in systemic inflammation. Brain Behav. Immun. 2017;60:1–12. doi: 10.1016/j.bbi.2016.03.010.
10.Kim K.S. Mechanisms of microbial traversal of the blood-brain barrier. Nat. Rev. Microbiol. 2008;6:625–634. doi: 10.1038/nrmicro1952
11.Obrenovich M., Sankar Chittoor Mana T., Rai H., Shola D., Christopher S., McCloskey B., Levison B.S. Recent findings within the microbiota-gut-brain-endocrine metabolic interactome. Pathol. Lab. Med. Int. 2017;9:21–30. doi: 10.2147/PLMI.S121487.
12.Hoyles L., Snelling T., Umlai U.-K., Nicholson J.K., Carding S.R., Glen R.C., McArthur S. Microbiome–host systems interactions: Protective effects of propionate upon the blood-brain barrier. Microbiome. 2018;6:55. doi: 10.1186/s40168-018-0439-y.
