W moich wpisach na blogu oraz na kanałach społecznościowych, często powołuję się na podstawy budowy i funkcji układu odpornościowego. Dzieje się tak nieprzypadkowo: chociaż zwykle piszę o odżywianiu jako źródle problemów ze zdrowiem lub przeciwnie- skutecznym lekarstwie, to właśnie w przewodzie pokarmowym znajduje się 80% naszego układu odpornościowego. Przewód pokarmowy i odporność są ze sobą ściśle powiązane, o czym pisałam niedawno w e-booku, którego fragment dzisiaj prezentuję .
Bariera jelitowa i bariera immunologiczna
Zlokalizowana między światłem jelita a układem odpornościowym bariera jelitowa stanowi pierwszą linię obrony przed zakażeniami. Śluz produkowany przez komórki kubkowe oraz białka antybakteryjne AMP produkowane przez komórki Penetha zabezpieczają barierę nabłonkową przed działaniem drobnoustrojów. AMP niszczą integralność błony bakterii Gram (+) i (-). Komórki Penetha wydzielają też duże ilości innych substancji o działaniu antybakteryjnym, jak lizozym czy fosfolipaza A2. Komórki plazmatyczne w lamina propria produkują wydzielnicze IgA (sIgA), które trafiają do światła jelita. Blokują one receptory na patogenach, przez co zabezpieczają przed ich wiązaniem do komórek nabłonka. Stanowią one barierę immunologiczną.
Gdy zostanie ona pokonana przez patogeny, indukowana jest odpowiedź immunologiczna. Jest to reakcja limfocytów na kontakt z antygenem i składa się z dwóch etapów: rozpoznania antygenu i jego eliminacji. Stymulacja układu immunologicznego prowadzi do odpowiedzi typu humoralnego z udziałem limfocytów B, które produkują przeciwciała lub typu komórkowego z udziałem limfocytów T. Odpowiedź immunologiczna jest regulowana przez limfocyty T regulatorowe.
Wykrywanie i rozpoznawanie obcych struktur odbywa się dzięki obecności na komórkach układu immunologicznego odpowiednich receptorów.
Układ odpornościowy nieswoisty
Układ nieswoisty (wrodzony) stanowi pierwszą linę obrony immunologicznej przeciw patogenom w świetle jelit. Cechuje go brak pamięci immunologicznej. Komórkowymi elementami tego układu są enterocyty, komórki Penetha i kubkowe, komórki dendrytyczne, makrofagi, neutrofile, komórki tuczne, eozynofile.
Makrofagi i komórki dendrytyczne maja zdolność fagocytozy, czyli pożerania bakterii, które próbują przedostać się na drugą stronę nabłonka. Wypełnione antygenami, migrują do wyspecjalizowanych skupisk tkanki chłonnej zwanych kępkami Peyera. Tutaj komórki dendrytyczne prezentują antygen limfocytom T i B, co indukuje ich dojrzewanie i proliferację.
Receptory rozpoznające patogeny
Odpowiedź układu wrodzonego jest indukowana przez specjalne receptory rozpoznające patogeny (PRRs), które odczytują wzory molekularne określonej grupy drobnoustrojów, tzw. wzorce molekularne budowy patogennej (pathogen-associated molecular patterns PAMP), np. LPS czyli lipopolisacharydy ściany komórkowej bakterii Gram- ujemnych. Nie odróżniają one jednak wzorców poszczególnych gatunków.
Komórki nabłonka jelitowego posiadają różne receptory rozpoznające patogeny czy uszkodzenia PRRs, jak na przykład receptory Toll- podobne (TLRs). Ich aktywacja przez bakterie czy produkty bakteryjne informuje komórki Penetha o potrzebie zwiększenia wydzielania białek antybakteryjnych AMP. Aktywacja TLRs w enterocytach powoduje odpowiedź zapalną charakteryzującą się aktywacją drogi NFκβ, produkcją cytokin, oraz aktywacją komórek układu odpornościowego. Ta droga odgrywa rolę w zmniejszeniu ilości patogenów oraz utrzymaniu funkcji bariery jelitowej. W odpowiedzi na obecność patogenów w świetle jelita, makrofagi, eozynofile, komórki tuczne uwalniają mediatory, jak histaminę, rodniki azotowe czy czynniki martwicy nowotworów alfa (TNF-α) o działaniu proapalnym. Neutrofile uwalniają defensyny i enzymy takie jak lizozym i peroksydazy o działaniu toksycznym dla mikroorganizmów. Mimo wszystko ta odpowiedź nie wystarczy, aby zapobiec penetracji antygenów przez barierę jelitową. Aktywowany zostaje układ swoisty, czyli nabyty.
Układ odpornościowy swoisty
Antygeny obecne w świetle jelita stymulują układ immunologiczny swoisty (nabyty). Charakteryzuje się on pamięcią immunologiczną i zapewnia długotrwałą ochronę przed patogenem, który już chociaż raz pobudził układ immunologiczny. Odporność swoista jest także kluczowa dla wytworzenia stanu tolerancji na pokarmy- dzięki niej nasz układ odpornościowy wie, że ogórek jest nieszkodliwy i można obok niego przejść obojętnie. Odpowiedź ta jest realizowana za pomocą różnych populacji komórek układu immunologicznego, jak makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki tuczne (mastocyty) czy limfocyty T i B. Obejmuje ona mechanizmy takie jak przetworzenie i prezentacja antygenu oraz produkcja cząsteczek o działaniu regulatorowym i efektorowym. Te cząsteczki to cytokiny, chemokiny i immunoglobuliny.
Większość dużych antygenów ze światła jelita przedostaje się na drugą stronę nabłonka za pośrednictwem komórek M. Tutaj, w blaszce właściwej, zostają dostarczone komórkom dendrytycznym. Zarówno komórki dendrytyczne, jak i niektóre makrofagi z wyłapanymi antygenami migrują do odpowiednich trzewnych węzłów chłonnych, gdzie aktywują limfocyty T. Albo te antygeny zostają rozpoznane jako nieszkodliwe, co odpowiada stanowi tolerancji, albo jako szkodliwe, co inicjuje odpowiedź immunologiczną.
Limfocyty B i wydzielnicze IgA
Limfocyty B związane z błoną śluzową jelit są to głównie plazmocyty produkujące przeciwciała IgA. Pobudzone przez komórki dendrytyczne wędrują do blaszki właściwej i tu wydzielają swoje przeciwciała. Wydzielnicze IgA są transportowane poprzez nabłonek do światła jelita, gdzie wiążą się z patogenami uniemożliwiając ich przyleganie do nabłonka.
Limfocyty T
Limfocyty T są rozrzucone w blaszce właściwej, ale szczególnie dużo jest ich w kępkach Peyera. Wśród nich obecne są także limfocyty o funkcji regulatorowej Treg. Duża obecność Treg w jelitach w porównaniu do innych części organizmu jest kluczowa dla zachowania tolerancji na pokarmy. Funkcje różnych typów komórek T w jelicie wynikają z ich pochodzenia i rozwoju, a także z ich interakcji z komórkami prezentującymi antygen w lamina propria lub tkance limfatycznej związanej z jelitami (GALT gut-associated lymphoid tissue). Po zaprezentowaniu antygenu przez komórki dendrytyczne dziewicze limfocyty T mogą różnicować w limfocyty pomocnicze (Th) lub Treg. Różnicowanie Th w kierunku Th1, Th2, Th17 zależy od aktywacji przez odpowiednie cytokiny.
Tolerancja pokarmowa- co to jest?
Aby utrzymać stan równowagi w jelicie, konieczne jest uniknięcie odpowiedzi zapalnej, gdy nie jest ona konieczna. Odpowiedź taka bowiem upośledza integralność bariery jelitowej, co pozwala na rozwój infekcji wywołanymi przez drobnoustroje, które w normalnych warunkach pozostają niegroźne (tzw. zakażenia oportunistyczne). W takim stanie także antygeny pokarmowe mogą stać się szkodliwe. Dlatego tak ważne jest, aby układ odpornościowy umiał odróżniać antygeny szkodliwe od nieszkodliwych. Musi nauczyć się tolerancji.
Jednym z mechanizmów zapewniających utrzymanie takiego stanu tolerancji jest właściwe zróżnicowanie tkankowo specyficznych komórek układu odpornościowego. Np. jelitowe makrofagi cechuje mała ilość PRRs, co zabezpiecza przed indukowaniem reakcji zapalnej pod wpływem bakterii komensalnych. Z kolei aktywowane bodźcami o działaniu prozapalnym nie produkują tak wielu cytokin, jak makrofagi obecne w krążeniu. Podobne różnice dotyczą komórek dendrytycznych z kępek Peyera i śledziony. U myszy pozbawionych kępek Peyera nie rozwijał się stan tolerancji na antygeny pokarmowe.
Znaczenie limfocytów T regulatorowych dla tolerancji pokarmowej
Dla utrzymania tolerancji doustnej kluczowa jest także rola antygenowo specyficznych limfocytów Treg. Ale sygnał, który powoduje że komórki dendrytyczne pobudzą do rozwoju komórki Treg czy zapalne Th pozostaje nieznany. Być może to towarzyszący bodziec pochodzący od komensalnych bakterii sprzyja różnicowaniu limfocytów w kierunku Treg. Brak więc jednego elementu tej wielkiej układanki może zaburzyć delikatny stan równowagi i doprowadzić do sytuacji, gdy ogórek zaczyna być postrzegany jako nieprzyjaciel.
