Komórki tuczne, nazywane inaczej mastocytami, pełnią ważną rolę w układzie odpornościowym, szczególnie na powierzchni barier nabłonkowych oddzielających organizm od środowiska. Jedną z takich barier jest bariera jelitowa, która rozgranicza zawartość jelit od wnętrza organizmu. Jej duża powierzchnia stanowi miejsce bytowania komórek tucznych, które, aktywowane poprzez różne bodźce, mogą odgrywać rolę w powstawaniu niektórych chorób przewodu pokarmowego. Dzisiejszy wpis opisuje komórki tuczne oraz ich znaczenie w chorobach przewodu pokarmowego i chorobach zależnych od glutenu.

Komórki tuczne, czyli mastocyty

Stanowią kluczowy element wielu procesów fizjologicznych i obronnych organizmu, jak utrzymywanie homeostazy (czyli stałości środowiska wewnętrznego), ochrona przed patogenami czy udział w procesach zapalnych. Powstają w szpiku kostnym jako multipotencjalne komórki progenitorowe, które są następnie uwalniane do krwi i osiedlają w tkankach docelowych. Lokalizują się zwykle w strategicznych miejscach, głównie na powierzchni nabłonków, wspomagając ich funkcjonowanie. Zazwyczaj można je znaleźć blisko naczyń krwionośnych i limfatycznych, poniżej nabłonka dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, dróg moczowo- płciowych i w skórze. W przewodzie pokarmowym występują we wszystkich warstwach, ale najwięcej jest ich w blaszce właściwej, gdzie stanowią ok. 1-5% komórek jednojądrzastych.

Komórki tuczne są przedstawicielami ramienia nieswoistego układu odpornościowego. Aktywowane odgrywają rolę w stanach zapalnych poprzez produkcję i uwalnianie różnych mediatorów. Mediatory te należą do trzech grup:

– mediatory preformowane, zdromadzone w ziarnistościach mastocytów i uwalniane z nich natychmiast po aktywacji

– mediatory syntetyzowane w odpowiedzi na bodziec- produkowane i uwalniane w ciągu 10 minut po aktywacji

– mediatory nowo wytworzone- wydzielane kilka godzin po aktywacji komórek tucznych.

Mediatory mastocytów

Mediatorami uwalnianymi przez komórki tuczne są serotonina, histamina, różne enzymy i cytokiny odgrywające rolę w reakcjach zapalnych i alergicznych. 98% zawartości ziarnistości mastocytów w przewodzie pokarmowym stanowi tryptaza, która, podobnie jak serotonina, wpływa na przebudowę bariery jelitowej i zwiększenie jej przesiąkliwości. Chymaza powoduje uszkodzenie tkanek i utratę szczelności bariery jelitowej. Inne mediatory mają także znaczenie dla regulacji funkcjonowania przewodu pokarmowego. Np. uwolnienie histaminy i prostaglandyny D2 jest ważne dla wydzielania chlorków i wody oraz dla regulowania pasażu jelitowego. Ponadto sama histamina ma działanie przeciwzapalne i chroni nabłonek jelitowy przed uszkodzeniem.

Serotonina pełni wiele regulatorowych funkcji w przewodzie pokarmowym oddziałując zarówno na neurony, jak i komórki nabłonka jelitowego. Wysokie poziomy tego mediatora wywołują nudności, wymioty i biegunkę i korelują z nasileniem bólu w zapalnych chorobach jelit. Także są charakterystyczne dla pacjentów z nieleczoną celiakią z objawami dyspeptycznymi.

Co aktywuje mastocyty?

Mastocyty posiadają na swojej powierzchni szereg receptorów, poprzez które są zdolne do reagowania na różne bodźce, jak immunoglobuliny, patogeny, antygeny pokarmowe czy bodźce wewnętrzne: neuropeptydy (np. substancja P), hormony, neurotransmitery czy czynniki wzrostu. Pod ich wpływem może dojść do aktywowania komórek tucznych i uwolnienia mediatorów.

Komórki tuczne, ze względu na swoje położenie w przewodzie pokarmowym, odgrywają też rolę w odczuwaniu bólu trzewnego. Degranulacja mastocytów może powodować pobudzenie nerwów ruchowych, nasilenie motoryki, nadmierne wydzielanie wody do światła jelita, a to z kolei wywoływać biegunkę i ból brzucha.

Na aktywność mastocytów wpływa też stres: ostry lub przewlekły. Anatomiczne powiązania między komórkami tucznymi a enterycznymi włóknami nerwowymi zostały wykazane w błonie śluzowej przewodu pokarmowego u człowieka i są czynnikiem nasilającym zapalenie. Związek mastocytów z jelitowym układem nerwowym polega na dwukierunkowej komunikacji między ośrodkowym układem nerwowym a przewodem pokarmowym, gdzie stres wywiera silny wpływ na pracę przewodu pokarmowego. Mediatory mastocytów uwolnione pod wpływem stresu wpływają na motorykę jelit, ból trzewny oraz funkcjonowanie bariery jelitowej.

Diagnostyka chorób związanych z nadmierną aktywacją mastocytów

W diagnostyce chorób związanych z aktywacją komórek tucznych wykorzystuje się badania tkanek pobranych w trakcie badania endoskopowego, oznaczanie aktywności enzymów oraz testy alergiczne. Badania wycinków żołądka, jelita cienkiego czy okrężnicy pozwalają na ocenę ilości komórek tucznych w błonie śluzowej. Badanie to jednak wymaga użycia innych, poza standardowym barwieniem, technik: badanie immunohistochemiczne czy barwienie metodą Giemsy.

Jak dotąd nie określono kryteriów rozpoznania chorób związanych z aktywnością mastocytów. Jedno z badań sugeruje, że obecność ponad 20 mastocytów w polu widzenia w blaszce właściwej jest wystarczająca do postawienia rozpoznania. Mogą im towarzyszyć spłaszczenie kosmków jelitowych, zmiany wielkości i kształtu krypt.

Na rozpoznanie może naprowadzić też utrzymujący się we krwi poziom tryptazy powyżej 20 ng/ml. Testy alergiczne nie cechują się wysoką wiarygodnością.

Udział mastocytów w chorobach przewodu pokarmowego

1. Alergie pokarmowe

Komórki tuczne odgrywają rolę w alergiach pokarmowych. Uczulenie na glikoproteiny obecne w jedzeniu wywołuje interakcje między limfocytami T, B, komórkami prezentującymi antygen i mastocytami. Infekcje lub stany zapalne w przewodzie pokarmowym prowadzą do zwiększenia przesiąkliwości bariery jelitowej, zwiększenia przechodzenia antygenów przez nabłonek jelitowy i reakcję alergiczną, gdy pobudzone IgE zwiążą się z mastocytami. Objawami tej reakcji są wstrząs, wysypka skórna, obrzęk tkanki podskórnej, świąd skóry, wymioty i biegunka.

       2. IBS (zespół jelita drażliwego) z przeważającą postacią biegunkową

Już kilka badań wykazało zwiększono liczbę mastocytów w różnych odcinkach jelita cienkiego pacjentów z IBS, aczkolwiek nie wszystkie dotychczas przeprowadzone ten związek potwierdziły. Mediatory uwolnione z mastocytów mogą uwrażliwiać receptory bólu w jelicie. Tryptaza i histamina aktywują nerwy jelitowe powodując ich nadpobudliwość. Może to tłumaczyć występowanie nasilonego bólu brzucha u pacjentów z IBS. Aczkolwiek pewne dane sugerują udział czynników psychologicznych w zwiększeniu liczby mastocytów w przewodzie pokarmowym pacjentów, ponieważ wykazano taką zależność u pacjentów z depresją i przewlekłym zmęczeniem.

Badacze opisali także postać mastocytowego zapalenia jelita grubego przebiegającego z przewlekłą biegunką i bólami brzucha z prawidłowym obrazem histologicznym wycinków barwionych metodą standardową (czyli hematoksylizyną i eozyną). Dopiero specjalistyczne badanie pozwaliło ujawnić zwiększoną liczbę mastocytów w tkance (u 70%). Większość chorych dobrze odpowiada na podawanie leków blokujących receptory histaminowe. Dlatego sugeruje się dalsze badania osób w kierunku mastocytowego zapalenia jelita tych pacjentów, którzy cierpią z powodu przewlekłych biegunek, bólów brzucha, przy prawidłowym obrazie endoskopowym i histologicznym jelita.

       3.Układowa mastocytoza

Wynika z nadmiernej proliferacji mastocytów w różnych narządach poza skórą. Najczęściej zajęte są wątroba, śledziona, szpik kostny i przewód pokarmowy. Najwięcej przypadków związanych jest z mutacją w obrębie genu C-KIT.

Objawy wynikają z naciekania zajętych narządów, ale uwolnione przez nadmiar mastocytów mediatory wywołują także objawy ze strony dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, neuropsychiatryczne oraz hematologiczne. Często obserwowana jest u pacjentów pokrzywka barwnikowa. Poza przewlekłą biegunką i bólami brzucha innymi objawami ze strony przewodu pokarmowego (gł. z powodu działania nadmiernych ilości histaminy) są zapalenie przełyku, choroba wrzodowa żołądka i cechy zaburzonego wchłaniania w jelicie cienkim.

Leczenie nadmiernej aktywacji komórek tucznych

Istnieje wiele możliwości leczenia i kontrolowania objawów choroby. W mastocytozie układowej stosuje się leki zapobiegające powstawaniu nacieków komórek tucznych, jak interferon czy fludarabina. U pacjentów z mutacją C-KIT próbuje się stosować inhibitory kinazy tyrozyny.

W uzasadnionych przypadkach warto też pamiętać o lekach blokujących receptory histaminowe, jak powszechnie stosowane leki antyalergiczne blokujące receptory H1 oraz stosowane w przypadku zgagi czy zapalenia żołądka leki blokujące receptory H2 (np. famotydyna).

Pacjenci z nadmierną aktywacją komórek tucznych mogą też odnosić korzyści z diet eliminacyjnych, aczkolwiek wykazanie, o które pokarmy chodzi, nie jest łatwe: wyniki testów skórnych wykrywających reakcje IgE- zależne na antygeny pokarmowe zazwyczaj nie znajdują potwierdzenia w reakcjach klinicznych. Proponowany jest więc protokół 2- tygodniowej eliminacji określonych produktów (wydaje się, że jest to czas wystarczający do osiągnięcia remisji objawów), a następnie stopniowe ich wprowadzanie- ponowny nawrót objawów sugeruje udział konkretnego antygenu pokarmowego w wywoływaniu objawów. Na podstawie analizy 7 badań wykazano, że najczęstszymi produktami wywołującymi nawrót choroby było mleko, pszenica, jaja oraz żywność zawierająca siarczany (np. suszone owoce, wino).

Mastocyty w chorobach zależnych od glutenu

Znaczenie nadmiernej aktywności mastocytów w celiakii badane było od lat 80-tych XX wieku i, trzeba przyznać, przynosiło rozbieżne rezultaty.

Wynikało to prawdopodobnie z przyjętej metodologii badań oraz niedoskonałych technik wykrywania nacieków mastocytów. Spowodowały one jednak, że na wiele lat przestano się nimi w kontekście celiakii interesować. Dopiero specjalnie pod tym kątem zaprojektowane badanie z 1989 roku wykazało, że w wycinkach jelita cienkiego pacjentów z celiakią pod wpływem glutenu dochodzi do dwukrotnego wzrostu wydzielania histaminy w ciągu 40 minut, czego nie wykazano w wycinkach pobranych od osób zdrowych.

Kolejne badania przynosiły już podobne rezultaty, wykazując zwiększoną ilość mastocytów pozbawionych ziarnistości (a więc bezpośrednio po uwolnieniu mediatorów, co wskazuje na ich pobudzenie) w błonie śluzowej przewodu pokarmowego pacjentów z celiakią poddanych prowokacji glutenem. Pod wpływem diety bezglutenowej ilość zdegranulowanych mastocytów malała.

W jednym z nowszych badań (Losurdo i wsp.) przebadano 20 pacjentów z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten oraz 16 z celiakią wykazując złogi mastocytów w nabłonku jelita cienkiego w obu grupach. W innym badaniu z kolei stwierdzono, że gęstość tych nacieków koreluje ze stopniem uszkodzeń histologicznych u pacjentów z celiakią: w wycinkach pobranych od pacjentów z Marsh 3 stwierdzano więcej histaminy uwalnianej przez mastocyty w porównaniu z pacjentami ze zmianami o typie Marsh 1. Co więcej, są to prawdopodobnie jedyne komórki, których ilość w nacieku koreluje ze stopniem nasilenia choroby zależnej od glutenu generując środowisko sprzyjające utrzymywaniu się stanów zapalnych.

Zdolność mastocytów do szybkiego reagowania na obecność glutenu w przewodzie pokarmowym stanowi dowód zaangażowania nieswoistego układu immunologicznego w inicjowaniu reakcji na gluten. Jak dotąd nie ustalono znaczenia tej wiedzy dla diagnostyki chorób zależnych od glutenu. Możliwe też, że leczenie hamujące nadmierną aktywność komórek tucznych może okazać się wsparciem dotychczasowego leczenia opartego wyłącznie na diecie bezglutenowej. Są to jednak zagadnienia, które wymagają dalszych badań.

Podsumowanie

Wydaje się, że komórki tuczne odgrywają ważną, choć wciąż niedocenianą rolę w wywoływaniu chorób przewodu pokarmowego i pacjenci z przewlekłą biegunką i bólami brzucha powinni być pod tym kątem badani. Potrzeba też większej liczby badań w celu wykazania znaczenia nadmiernej aktywacji komórek tucznych w chorobach zależnych od glutenu, co stanowić mogłoby podstawę do rozwoju wiarygodnych metod diagnozowania, szczególnie w kontekście trudnej do potwierdzenia nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten oraz wsparcie ich leczenia.

Literatura:

1. Ramsay DB, Stephen S, Borum M, Voltaggio L, Doman DB. Mast cells in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2010 Dec;6(12):772-7. PMID: 21301631; PMCID: PMC3033552.

2. Pastwińska J, Agier J, Dastych J, Brzezińska-Błaszczyk E. Mast cells as the strength of the inflammatory process. Pol J Pathol. 2017;68(3):187-196. doi: 10.5114/pjp.2017.71526. PMID: 29363910.

3. Frossi B, De Carli M, Calabrò A. Coeliac Disease and Mast Cells. Int J Mol Sci. 2019;20(14):3400. Published 2019 Jul 11. doi:10.3390/ijms20143400.

4. Losurdo G., Piscitelli D., Pezzuto F., Fortarezza F., Covelli C., Marra A., Iannone A., Amoruso A., Principi M., Ierardi E., et al. T Helper Lymphocyte and Mast Cell Immunohistochemical Pattern in Non-coeliac Gluten Sensitivity. Gastroenterol. Res. Pract. 2017;2017:5023680. doi: 10.1155/2017/5023680.

5. Gri G., Frossi B., D’Inca F., Danelli L., Betto E., Mion F., Sibilano R., Pucillo C. Mast cell: An emerging partner in immune interaction. Front. Immunol. 2012;3:120. doi: 10.3389/fimmu.2012.00120.

6. Folkerts J, Stadhouders R, Redegeld FA, et al. Effect of Dietary Fiber and Metabolites on Mast Cell Activation and Mast Cell-Associated Diseases. Front Immunol. 2018;9:1067. Published 2018 May 29. doi:10.3389/fimmu.2018.01067.