Alergia na nikiel, zespół jelita drażliwego i nadwrażliwość na gluten- co je łączy?

Alergia na nikiel, zespół jelita drażliwego i nadwrażliwość na gluten- co je łączy?

Nikiel występuje w naszym otoczeniu powszechnie. Natomiast alergia na nikiel jest jedną z częstszych alergii na metale wśród ludzi. Nikiel zwykle kojarzymy z tanią biżuterią czy guzikami w dżinsach, a alergię na ten metal- z wypryskiem w miejscu kontaktu. Okazuje się jednak, że może on znajdować się też w jedzeniu, a reakcja na jego obecność dotyczy nie tylko skóry, ale również przewodu pokarmowego. 

Poza tym zaobserwowano, że alergia na nikiel często pojawia się u osób z nadwrażliwością na gluten. Spróbuję dziś wyjaśnić, jak rozpoznać alergię na nikiel, u kogo ją podejrzewać oraz jakich pokarmów unikać.

Gdzie znajduje się nikiel?

Nikiel występuje w przyrodzie powszechnie. Obecny jest w glebie, wodzie i powietrzu. Jest ciężkim srebrno- białym metalem odpornym na działanie wody i powietrza. Występuje w skałach magmowych, ale także w żywych organizmach, przeważnie roślinach.
Nikiel tworzy stopy z innymi metalami, np. żelazem, które są bardzo odporne na korozję. Stąd wykorzystywane są do produkcji stali nierdzewnej czy do produkcji puszek, w które pakowana jest przetworzona żywność. Ale te właściwości niklu wykorzystuje się również w przemyśle jubilerskim, maszynowym czy do produkcji monet.

Alergia na nikiel

Nikiel należy też do najczęściej uczulających alergenów. Alergia na nikiel występuje u 4-13% ludzi na całym świecie i dotyczy wszystkim grup wiekowych. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn.
Często dotyczy fryzjerów, gdzie częstość występowania alergii na nikiel wynosi nawet 27- 38%. Ale narażone są również osoby, które decydują się na usługi piercingowe przy użyciu igieł lub biżuterii zawierającej nikiel.
Sądzi się, że jednym osobom wystarczy krótki jednorazowy kontakt z przedmiotami zawierającymi nikiel do wytworzenia uczulenia, inne natomiast rozwijają alergię po wielu latach kontaktu skóry z metalem.
Alergia na nikiel jest schorzeniem przewlekłym i nawracającym. Osoba, u której ten problem wystąpił, będzie zmagać się z nim do końca życia.

Wyprysk kontaktowy

Najczęstszym objawem jest wyprysk na rękach, czasami dopiero wiele lat po pierwszym kontakcie. Wynika to z najczęstszego kontaktu skóry rąk z niklem obecnym w detergentach, monetach czy biżuterii. Rzadko występuje uogólniona wysypka u osoby z alergią na nikiel, z zajęciem pośladków, zgięć stawów i powiek (tzw. syndrom pawiana). Rzadko może wystąpić zapalenie naczyń, przewlekła pokrzywka czy rumień wielopostaciowy.

Mogą pojawić się rownież pęcherzyki na dłoniach po spożyciu posiłku zawierającego nikiel.
Dzieje się tak, ponieważ głównym źródłem niklu jest żywność i to gównie pochodzenia roślinnego.

Nikiel w jedzeniu

Dzienne spożycie niklu różni się w zależności od udziału produktów roślinnych w diecie oraz miejsca ich pochodzenia. Dzieje się tak, ponieważ gleba, w której rosną rośliny, zawiera różną ilość niklu w zależności od miejsca.

Produkty z dużą zawartością niklu niezależnie od zawartości w glebie to: zboża z pełnym ziarnem, czekolada, kakao, herbata, proszek do pieczenia, soja, strączki, suszone owoce, jedzenie w puszkach, napoje, niektóre suplementy witaminowe.

Wchłanianie niklu w przewodzie pokarmowym jest zróżnicowane i zależy m.in. od składu jedzenia. Rośnie przy wysokim pH, maleje w obecności kwasu askorbinowego.

Ponadto wchłanianie niklu rośnie stanie niedoboru żelaza, stąd osoby z niedokrwistością z niedoboru żelaza mają skłonność do nadmiernego przyswajania niklu z jedzenia. Wynika to z faktu, że w ścianie jelita znajduje się białko transportujące metale ze światła jelita do wnętrza komórki jelitowej. Jego rolą jest wychwytywanie z jedzenia i transportowanie do wnętrza komórki jonów żelaza. W sytuacji niedoboru żelaza białko to zadowala się innym metalem, w tym przypadku niklem, który jest w jedzeniu powszechny. Stąd osoby z niedoborem żelaza są bardziej narażone na gromadzenie niklu w organizmie. Natomiast dostarczenie odpowiedniej ilości żelaza w diecie zapobiega temu zjawisku.

Nikiel a zespół jelita drażliwego

U osób z nadwrażliwością spożyty nikiel może, poza objawami skórnymi, powodować objawy podobne do zespołu jelita drażliwego: ból brzucha, wzdęcia, nudności, biegunkę lub zaparcia. Stąd eliminacja niklu z diety może powodować poprawę zarówno w zakresie objawów ze strony przewodu pokarmowego, jak i zmian skórnych.
Badania wskazują, że alergia na nikiel jest częstym problemem u pacjentów z IBS. Dlatego u pacjentów ze współistniejącymi zmianami skórnymi warto taki związek wziąć pod uwagę. Zaobserwowano znaczącą redukcję objawów ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów z IBS unikających niklu w diecie. A podkreśla się również fakt, że jest to dieta znacznie mniej restrykcyjna, niż polecana często w tym schorzeniu dieta lowFODMAP (więcej o zaleceniach w zespole jelita drażliwego przeczytasz TUTAJ). Poprawa w zakresie zmian skórnych występuje z reguły po 4 tygodniach prowadzenia diety z niską zawartością niklu.

Przeprowadzono badanie, w którym stwierdzono, że podczas gdy 15% chorych wyleczyło zmiany skórne w wyniku unikania kontaktu z przedmiotami zawierającymi nikiel, tak aż 80% wyleczyło się na skutek diety z niską zawartością niklu.

Alergia na nikiel a nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Ciekawie przedstawia się potencjalny związek alergii na nikiel z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten.

Pewne dane wskazują na dużą częstość (22%- 35%) współistniejącego atopowego zapalenia skóry u pacjentów z NCGS. Stwierdzono także występowanie alergii na nikiel i kontaktowego zapalenia skóry u 10% chorych z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten. 1/3 pacjentów z NCGS i objawami IBS ma również choroby z kręgi atopii. Częstość występowania zmian skórnych jest więc w tej grupie chorych duża.

Okazuje się, że pacjenci z NCGS i alergią na nikiel mają większą częstość występowania zmian skórnych po spożyciu pszenicy niż chorzy z NCGS bez kontaktowego zapalenia skóry i alergii na nikiel. Skórne objawy były obecne jedynie u 7% chorych z NCGS bez alergii na nikiel. Stąd wniosek, że pacjenci z NCGS, którzy mają objawy skórne po spożyciu pszenicy, powinni zostać zbadani pod kątem alergii na nikiel.

Związek natomiast tych dwóch chorób może dodatkowo przemawiać za zaangażowaniem układu immunologicznego w przypadku nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten, wbrew próbom obalenia znaczenia tej jednostki chorobowej. Chociaż próbuje przypisać się objawy ze strony przewodu pokarmowego u chorych nietolerujących glutenu udziałowi fermentujących cukrów, w które obfituje pszenica (tzw. FODMAPs), to nie tłumaczą one występowania objawów pozajelitowych oraz rosnącej liczby dowodów na udział układu immunologicznego w postaci współwystępujących chorób autoimmunologicznych czy wspomnianej alergii na nikiel.

Te i inne zaburzenia związane z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten zostały szczegółowo opisane w e-booku „Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten. Choroba, której nie ma?”

  1. Andrea Antico, M.D. and Roberto Soana, M.D. Nickel sensitization and dietary nickel are a substantial cause of symptoms provocation in patients with chronic allergic-like dermatitis syndromes. Allergy Rhinol (Providence). 2015 Spring; 6(1): e56–e63.
    doi: 10.2500/ar.2015.6.0109
  2. Angela Rizzi, Eleonora Nucera i wsp. Irritable Bowel Syndrome and Nickel Allergy: What Is the Role of the Low Nickel Diet? J Neurogastroenterol Motil. 2017 Jan; 23(1): 101–108.
    Published online 2017 Jan 1. doi: 10.5056/jnm16027
  3. Alberto D’Alcamo i wsp. Contact Dermatitis Due to Nickel Allergy in Patients Suffering from Non-Celiac Wheat Sensitivity. Nutrients. 2017 Feb; 9(2): 103.
    Published online 2017 Feb 2. doi: 10.3390/nu9020103
Dieta bezglutenowa w chorobach reumatycznych- czy jest nadzieja?

Dieta bezglutenowa w chorobach reumatycznych- czy jest nadzieja?

Ponieważ przez ostatni rok straszyłam chorobami i uciążliwą dietą, dziś przy okazji Nowego Roku chciałabym dać trochę nadziei chorym z chorobami autoimmunologicznymi. Prezentuję więc doniesienie z ośrodka reumatologicznego w Hiszpanii, gdzie lekarze sprawdzili skuteczność diety bezglutenowej u swoich chorych. Niestety brakuje tego typu obserwacji z innych ośrodków, ale ta daje nadzieję, że warto próbować. 

Celiakia jest choroba podstępną. Najczęściej kojarzymy ją z biegunkami, bólami brzucha czy wymiotami. Jednak nawet połowa pacjentów diagnozowanych w wieku dorosłym nie ma typowych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Obecne są natomiast inne: niedokrwistość z niedoboru żelaza, osteoporoza lub takie, które raczej sugerują chorobę reumatyczną: bóle mięśni i stawów, osłabienie mięśniowe, przewlekłe zmęczenie.

Celiakia a choroby reumatyczne

Celiakia jest chorobą autoimmunologiczną. Często też występuje w parze z innymi chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z autoimmunologiczną chorobą tarczycy czy zespołem Sjögrena.

Choroby reumatyczne to także choroby autoimmunologiczne. Cechuje je przewlekły stan zapalny w obrębie tkanki łącznej, a objawem jest przewlekły ból kości, stawów czy mięśni. W krańcowej postaci doprowadzają do deformacji i usztywnienia zajętych stawów oraz inwalidztwa.

Chociaż celiakia i choroby reumatyczne są różnymi chorobami, mają pewne cechy wspólne: wpływ czynników środowiskowych, obecność autoprzeciwciał i rosnącą falę zachorowań. Różnią się natomiast genami podatności na wystąpienie tych chorób oraz markerami diagnostycznymi. Chociaż jednak geny podatności na te choroby są inne, dzielą one inne wspólne geny HLA, które są kluczowe dla pobudzenia układu immunologicznego. Na poziomie objawów istnieją cechy wspólne- w celiakii mogą występować objawy sugerujące reumatoidalne zapalenie stawów, a pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów podają częste problemy z przewodem pokarmowym.

W badaniu przeprowadzonym na grupie 211 pacjentów z niewyjaśnioną przyczyną choroby stawów stwierdzono większą częstość obecnych autoprzeciwciał typowych dla celiakii niż w grupie kontrolnej (2,3% vs 0,28%).

Podobnie pacjenci z NCGS często podają dolegliwości o charakterze reumatycznym.

Nieceliakalna nadwrazliwość na gluten jest zaburzeniem charakteryzującym się objawami jelitowymi i pozajelitowymi wyzwalanymi przez gluten, u których wykluczono obecność celiakii. Wydaje się, że jest choroba częściej występującą od celiakii. Ocenia się, że może dotyczyć około 5% ludzi. Podaje się, że u 14% pacjentów z NCGS współistnieje jakaś choroba autoimmunologiczna, głównie zapalenie tarczycy lub łuszczyca.

Czy istnieje związek między chorobami glutenozależnymi a chorobami reumatycznymi?

Lekarze z Kliniki Reumatologii w Madrycie postanowili to sprawdzić zalecając dietę bezglutenową swoim pacjentom, często niereagujących na dotychczasowe leczenie.

A efekty tego leczenia mogą dać nadzieję pacjentom z tego typu schorzeniami.

NCGS i fibromialgia

Fibromialgia jest słabo poznaną chorobą charakteryzującą się następującymi objawami- zmęczeniem, przewlekłym bólem mięśniowo- szkieletowym, współistniejącymi objawami zespołu jelita drażliwego. Rozpoznanie głównie polega na ocenie objawów, brak specyficznego dla tej choroby markera.

Ale objawy te mogą również występować w celiakii. Jednak przeciwciała typowe dla celiakii stwierdzono zaledwie u kilku pacjentów pozostających pod opieką szpitala. Przeprowadzono u tych pacjentów biopsję nie znajdując typowej dla celiakii atrofii kosmków. Mimo to pacjenci z fibromialgią otrzymali zalecenie prowadzenia diety bezglutenowej i, jeśli objawy wskazywały na nietolerancję mleka, także eliminację nabiału. Zalecono podawanie witamin i minerałów, zmniejszono stosowanie inhibitorów pompy protonowej i leków psychotropowych.

Do obserwacji zakwalifikowano 246 pacjentów. Średni czas badania wynosił 16 miesięcy. Wnioski były zadziwiające. Znacząca poprawa w postaci całkowitego ustąpienia objawów, powrotu do pracy lub normalnej aktywności, odstawienia leków przeciwbólowych, była obserwowana u 90 pacjentów (36%). Warto zaznaczyć, że tylko 11 % chorych było nosicielami genu HLA DQ2 lub 8 (wskazującego na predyspozycję genetyczną do zachorowania na celiakię).

Na podstawie badania stwierdzono, że czynnikami powodzenia diety w tym wypadku może być nosicielstwo genu celiakii i obecne nacieki limfocytów w śródbłonku jelitowym (a podstawie badania histo-patologicznego pobranego w trakcie gastroskopii). Pacjenci, którzy odnieśli korzyść z diety, cechowali się obecnością krewnego z celiakią, nawracającym zapaleniem jamy ustnej, objawami zespołu jelita drażliwego w postaci biegunkowej i niedokrwistością z niedoboru żelaza.

Spondyloartrozy

Z powodu przewlekłego bólu w dolnym odcinku pleców oraz entezopatii (bólu w okolicy przyczepu ścięgien mięśni do kości) często schorzenie bywa mylone z fibromialgią.

Gdy przebadano 30 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, u 11 z nich stwierdzono przeciwciała przeciw gliadynie. U jednego chorego rozpoznano celiakię. U kilku chorych potwierdzono skuteczność diety bezglutenowej.

Tak było u 28- letniej kobiety z obustronnym zapaleniem stawów krzyżowo- biodrowych stwierdzonych w badaniu rezonansu magnetycznego. Była nosicielką genu B27 typowego dla zesztywniającego zapalenia stawów. Natomiast wykluczono u niej nosicielstwo genu celiakii, obecność autoprzeciwciał typowych dla celiakii oraz atrofię kosmków. Nie zgłaszała żadnych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Mimo to zlecono jej dietę bezglutenową stwierdzając zmniejszenie bólu w dolnym odcinku pleców i osłabienia mięśni po 3 miesiącach oraz całkowite ustąpienie objawów po 10 miesiącach. Ból nawracał jedynie po przypadkowym spożyciu glutenu.

Podobnych przypadków opisano w Klinice jeszcze kilka. Obserwowano także skuteczność diety w przebiegu łuszczycowego zapalenia stawów kręgosłupa, chociaż nie samej łuszczycy. W większości przypadków wykonano kontrolny rezonans magnetyczny stwierdzając ustąpienie zmian zapalnych w obrębie stawów.

Na uwagę zasługuje jednak fakt, że do ustąpienia objawów potrzebne było nie kilka tygodni, ale kilka miesięcy (7 do 10). W przypadku niedostatecznej poprawy zalecano także odstawienie mleka i nabiału, co dodatkowo warunkowało poprawę w zakresie bólu i powrót do normalnej aktywności. We wszystkich przypadkach opisywano limfocyty wzdłuż kosmków jelitowych (czyli jak w nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten) oraz brak genów i przeciwciał typowych dla celiakii.

Choroby autoimmunologiczne

Poprawę obserwowano także u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, w tym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Opisano przypadek pacjentki z obecnymi przeciwciałami anty- cyklicznemu peptydowi cytruliny (CCP) i brakiem poprawy pomimo leczenia chemicznego i biologicznego. Dopiero dieta bezglutenowa przyniosła poprawę, jednak widoczną dopiero po 6 miesiącach. Kontrola po 4 latach potwierdziła doskonałą kondycję pacjentki: prowadziła aktywne życie, tańczyła zumbę. Jedynie przypadkowe spożycie glutenu powodowało nawrót objawów. Serologia w kierunku celiakii była negatywna, innych badań pacjentka nie przechodziła.

Opisano także przypadki sklerodermii, Sjögrena, zapalenia wielostawowego z przeciwciałami przeciwjądrowymi ANA i kardiolipinowymi , nawracającego zapalenia stawów, mieszanej choroby tkanki łącznej dobrze reagującego na dietę. Co ważne remisja utrzymywała się nawet po zakończeniu leczenia.

Stwierdzono, że dobrze na leczenie odpowiadali pacjenci z ciężkim osłabieniem mięśni, aftami w jamie ustnej, objawami ze strony przewodu pokarmowego lub posiadający krewnych z celiakią.

Co ważne do leczenie dietą kierowano pacjentów z ujemnymi przeciwciałami w kierunku celiakii, bez atrofii kosmków lub niebadanych w tym kierunku, a więc po wykluczeniu celiakii.

Poprawa kliniczna zawsze następowała powoli, dopiero po kilku miesiącach.

Czy jest więc nadzieja?

Oczywiście dieta bezglutenowa nie będzie skuteczna we wszystkich przypadkach chorób reumatycznych. Brakuje badań oceniających taką zależność. Jednak artykuł ten stanowi pewien krok na drodze do lepszego poznania tego związku i możliwości pomocy chorym.

Przed podjęciem decyzji o próbie leczenia dietą bezglutenową warto pamiętać o kilku zasadach:
– przed jej rozpoczęciem należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku celiakii; w czasie prowadzenia diety bezglutenowej jest już na to za późno
– trzeba być cierpliwym- jak opisano w artykule poprawa następowała często dopiero po kilku miesiącach- trudno więc już po dwóch tygodniach wyciągać wnioski co do jej skuteczności
– należy bazować na produktach naturalnie bezglutenowych, możliwie jak najmniej przetworzonych
– dieta powinna być ścisła, powinno się wyeliminować także śladowe ilości glutenu z jedzenia

Czy ten artykuł pomógł Ci w podjęciu decyzji?
A może masz swoje obserwacje?
Podziel się w komentarzu!

Isasi C, Tejerina E, Morán LM. : Non-celiac gluten sensitivity and rheumatic diseases. Reumatol Clin. 2016 Jan-Feb;12(1):4-10

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten- co wiemy w 2017 roku?

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten- co wiemy w 2017 roku?

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten w 2017 roku jest wciąż tajemnicą.

Co do istnienia takiej jednostki chorobowej już dzisiaj nie ma wątpliwości. Mimo to rzadko o niej myślimy i rzadko ją rozpoznajemy. A to dlatego, że ciągle mało o niej wiemy.

Dzisiaj spróbuję podsumować naszą wiedzę na temat tego zaburzenia. Przy czym od razu muszę zaznaczyć, że wciąż więcej jest znaków zapytania niż pewników z nią związanych.

Nieceliakalna nadwrażliwośc na gluten (NCGS- ang. Non- Celiac Gluten Sensitivity) jest zaburzeniem charakteryzującym się objawami jelitowymi i pozajelitowymi wyzwalanymi przez gluten, u pacjentów z wykluczoną celiakią i alergią na pszenicę.  Tak głosi definicja  ogłoszona w 2011 roku w Salerno przez międzynarodowy zespół ekspertów. Chociaż spotkali się oni od tego czasu jeszcze kilkakrotnie, do dzisiaj definicja ta nie uległa zmianie.

Zgodnie z przyjętą nomenklaturą NCGS i celiakia mieszczą się w spektrum chorób zależnych od glutenu. Na podstawie objawów klinicznych są praktycznie nie do odróżnienia.

Istnieją między nimi pewne różnice, ale też łączą je pewne rzeczy wspólne.

  1. Występowanie

Wydaje się, że NCGS występujące częściej od celiakii. Ocenia się, że może dotyczyć około 5% ludzi.

Ale aż 17% Amerykanów deklaruje dietę bezglutenową. O ten procent toczy się walka między producentami żywności glutenowej i bezglutenowej. Trudno powiedzieć, ilu z nich ma rzeczywiście NCGS, ponieważ większość chorych samodiagnozuje się i rozpoczyna dietę na własną rękę.

  1. Podatność genetyczna

Trudno jednoznacznie ocenić znaczenie podatności genetycznej dla rozwoju choroby. Podczas gdy geny typowe dla celiakii HLA- DQ2/DQ8 występują u 30 % wszystkich ludzi, to w przypadku NCGS procent ten jest większy i wynosi 50%. Ale w celiakii jest to aż 95-98%.

Nie wiadomo, jakie znaczenie dla pacjenta z nadwrażliwościa na gluten ma znaczenie obecności tych genów. Być może jest podgrupa chorych, której bliżej jest do celiakii. A nawet, biorąc pod uwagę możliwość celiakii bez przeciwciał albo odcinkowość zmian w wycinku jelita, może być to nierozpoznana celiakia.

Faktem jest, że, chociaż są badania prowadzone wśród pacjentów z nadwrażliwością na gluten, rzadko bada się u nich podatność genetyczną. Możliwe, że te różnice w obecności genów zgodności tkankowej są przyczyną rozbieżności w wynikach badań. Osobiście więc czekam na badania, które zaczną te różnice brać pod uwagę.

  1. Inne czynniki rozwoju NCGS:

– środowiskowe- bliżej nieznane

– zaburzenia  mikrobioty jelitowej- nie wiadomo jakie

– płeć- częściej u kobiet (3:1)- wpływ żeńskich hormonów?

  1. Czynnik sprawczy

Podczas gdy nie ma już wątpliwości, że w przypadku celiakii to gluten obecny w jedzeniu jest wyzwalaczem reakcji immunologicznej, to w przypadku NCGS takiej pewności już nie ma. O możliwych innych czynnikach odpowiedzialnych za rozwój NCGS pisałam TUTAJ

  1. Pobudzenie układu immunologicznego

Stwierdzono odmienne zaangażowanie układu odpornościowego w obu chorobach.

Istnieją dwa rodzaje odpowiedzi immunologicznej: odpowiedź swoista (tzw. adaptacyjna) oraz nieswoista (wrodzona). Odpowiedź swoista przebiega z wytworzeniem swoistych, czyli skierowanych przeciwko konkretnemu antygenowi, przeciwciał. Natomiast odpowiedź nieswoista działa na oślep bez udziału przeciwciał.

W celiakii dochodzi do przewagi układu adaptacyjnego, co przejawia się produkcją autoprzeciwciał przeciw endomysjum i transglutaminazie tkankowej. To z kolei prowadzi do zwiększenia przepuszczalności bariery jelitowej i atrofii kosmków. Natomiast w NCGS uważa się, że dominuje pobudzenie układu nieadapcyjnego. To dlatego nie stwierdzamy obecności przeciwciał.

Mimo to u 50% chorych z NCGS obecne są przeciwciała przeciw gliadynie, które cechują się niską specyficznością dla atrofii kosmków. Nie wiemy jednak, dlaczego są one u niektórych chorych obecne.

  1. Zmiany w badaniu histo- patologicznym

W badaniu histo- patologicznym u pacjentów z NCGS nie stwierdza się atrofii kosmków jelitowych.  Gdyby tak było, niezależnie od obecności przeciwciał, rozpoznawalibyśmy celiakię. Typowe jednak są nacieki z limfocytów obecne na szczytach kosmków w ilości powyżej 25 komórek na 100 enterocytów.

Tego typu glutenozależną enteropatię obserwowano w wielu chorobach, także u krewnych osób z celiakią czy u chorych z zespołem jelita drażliwego. Należy jednak pamiętać o innych możliwych przyczynach zwiększonej liczby limfocytów w wycinku jelita cienkiego : zakażeniu Helicobacter pylori czy nietolerancji laktozy. Ale ustąpienie zmian pod wpływem diety bezglutenowej przemawia za NCGS.

  1. Objawy

Mogą pojawić się w ciągu kilku godzin- kilku dni po spożyciu glutenu, ustępują natomiast po jego odstawieniu:

ze strony przewodu pokarmowego– jak w IBS, czyli biegunki lub zaparcia, ból lub ucisk w nadbrzuszu, uczucie przelewania, wzdęcia (więcej o IBS przeczytasz TUTAJ)

spoza przewodu pokarmowego:

  1. Rozpoznanie

– na podstawie objawów

– po wykluczeniu celiakii, alergii na pszenicę, chorób zapalnych i nowotworowych przewodu pokarmowego- ten etap powinien trwać do 6 tygodni (ideał!) i obejmuje:

  • Oznaczenie przeciwciał IgE przeciw pszenicy, testy skórne
  • Badanie przeciwciał- przeciw transgluteminazie tkankowej IgA, deamidowanym peptydom gliadyny IgG, przeciw endomysjum mięśni gładkich IgA
  • Przy dużym podejrzeniu celiakii zalecane wykonanie gastroskopii z pobraniem wycinków z dwunastnicy

– ustąpienie objawów pod wpływem diety bezglutenowej- dieta bezglutenowa powinna trwać minimum  6 tygodni

– nawrót objawów po podaniu glutenu, przy czym pacjent powinien być nieświadomy takiej ekspozycji

  1. Leczenie

– dieta bezglutenowa

Ale nieznana długość leczenia- brak badań oceniających skutki ponownego wprowadzenia glutenu do diety, ani jak ściśle ma być przestrzegana ani jak ją monitorować.

Inne możliwości leczenia o nieudowodnionym znaczeniu:

– probiotyki- istnieją teoretyczne przesłanki do ich stosowania, ale brak badań oceniających skuteczność

– enzym endopeptydaza uzyskana z grzyba Aspergillus Niger- zwiększa trawienie glutenu w żołądku zdrowych osób, dzięki czemu nie dociera on do jelita w formie zdolnej do wyzwolenia reakcji immunologicznej; brak badań u osób z NCGS

– stosowanie starych odmian pszenicy- badania pokazują ich mniejszą bioaktywność i mniejszą koncentrację ATI- inhibitorów amylazy- trypsyny w porównaniu z dzisiejszymi  odmianami, ale również brak jest badań potwierdzających ich zastosowanie

Podsumowanie

Wciąż więc pozostaje wiele pytań związanych z chorobą, na które nie znamy odpowiedzi. Wynika to z wciąż niedostatecznej świadomości choroby, braku markerów diagnostycznych, wiedzy, co tak naprawdę chorobę powoduje oraz jak ją skutecznie i bezpiecznie leczyć. Problem potęguje fakt, że zdesperowani pacjenci sami stawiają rozpoznanie i sami się leczą. To z kolei wiąże się z trudnym do sprawdzenia przestrzeganiem diety bezglutenowej (brak markerów sprawdzających dostosowanie się pacjentów do diety) oraz oceną efektów leczenia.

Około 20% przypadków, gdzie NCGS rozpoznawali sami pacjenci, po przeprowadzeniu badań po prowokacji było kwalifikowanych jako celiakia.

Pojawiła się nawet hipoteza, że zapalenie w NCGS toczy się w innej części jelita cienkiego, niż rutynowo badana dwunastnica.

Podsumowanie

Pacjenci z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten to grupa pacjentów z objawami podobnymi do celiakii, podatnością genetyczną, brakiem przeciwciał typowych dla celiakii, obecnymi naciekami z limfocytów w biopsji dwunastnicy i odpowiadający na dietę bezglutenową.

PS.Wg ICD10- Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób- NCGS ma symbol K90.41

Literatura:

1.Samuel O Igbinedion i wsp. Non- celiac gluten sensitivity: All wheat attack is not celiac. World J Gastroenterol 2017 October 28; 23 (40): 7201- 7210

2.Valentina Leccioli I wsp. A New Proposal for the Pathogenic Mechanism of Non- Coeliac/ Non- Allergic Gluten/ Wheat Senitivity: Piecing Together the Puzzle of Recent Scientific Evidence. Nutrients 2017, 9, 1203

Dieta bezglutenowa w zespole jelita drażliwego- czy ma sens?

Dieta bezglutenowa w zespole jelita drażliwego- czy ma sens?

Tydzień temu pisałam o zaleceniach pierwszego rzutu w leczeniu zespołu jelita drażliwego (IBS). Jeśli ich jeszcze nie znasz, przeczytaj, zanim przejdziesz do dzisiejszego wpisu.

Dzisiaj zastanowimy się, czy dieta bezglutenowa może być użyteczna w leczeniu zespołu jelita drażliwego.

Na początku należy zwrócić uwagę na podobieństwo objawów chorób glutenozależnych i zespołu jelita drażliwego. Są to zwykle uporczywe bóle brzucha, wzdęcia, uczucie przelewania, biegunki lub zaparcia.

O ile rozpoznanie IBS jest dość powszechne, to o chorobach zależnych od glutenu myślimy rzadko.

IBS i celiakia

Nie dziwi więc, że podobne objawy zespołu jelita drażliwego i celiakii mogą być przyczyną pomyłek diagnostycznych. U 4% pacjentów z IBS stwierdza się zanik kosmków typowy dla celiakii w biopsji jelita cienkiego. Amerykanie w związku z tym zalecają rutynowe badanie serologiczne w kierunku celiakii u pacjentów z IBS.

Zastanawiające jest jednak to, że 1/3 pacjentów z celiakią, którzy są już leczeni dietą bezglutenową wciąż ma objawy podobne do IBS.

IBS i nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Podobieństwo objawów może być również przyczyną nierozpoznania NCGS, tym bardziej, że jest to schorzenie wciąż jeszcze nieznane. Sprawy nie ułatwia fakt, że podobnie jak IBS, jest to rozpoznanie oparte na objawach klinicznych, niepoparte żadnymi markerami diagnostycznymi.

Warto jednak zwrócić uwagę na jedną różnicę: zespół jelita drażliwego polega na występowaniu objawów ze strony przewodu pokarmowego. W przypadku nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten mogą współwystępować objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz spoza przewodu pokarmowego: neurologiczne, ginekologiczne, skórne itd. W takim przypadku powinno się wziąć pod uwagę NCGS jako przyczyny zespołu jelita drażliwego.

Ale trudno jest taki związek wykazać.

Złotym standardem w diagnostyce NCGS powinna być podwójnie ślepa próba. Polega ona na tym, że pacjentowi stosującemu dietę bezglutenową podaje się posiłek zawierający 8 g glutenu, przy czym podany jest on w takiej formie i w taki sposób, że nikt z zespołu badawczego ani sam pacjent o tym nie wiedzą. Oczywiście próba ta jest nie do przeprowadzenia w codziennych warunkach, stąd rozpoznanie nadal opiera na objawach klinicznych i twierdzeniu pacjenta, że dieta mu pomaga.

Sprawy nie ułatwia także fakt, że tak do końca w przypadku NCGS nie wiadomo, co tak naprawdę szkodzi. Potencjalnie są to: gluten, inhibitory amylazy- trypsyny, WGA lub fruktany zawarte w ziarnie pszenicy.

Co szkodzi?

Gluten jest jednym z wielu białek obecnych w ziarnie pszenicy, żyta i jęczmienia. Jest białkiem zapasowym, bez specjalnego znaczenia, które stanowi ok. 70-80% białka zawartego w endospermie (tzw. bielmie) ziarna pszenicy. Pozostałe białka to globuliny i albuminy pełniące funkcje metaboliczne i obronne. Ale i tak główną masę endospermy stanowi skrobia. Gluten z pszenicy jest rozkładany do mniejszych fragmentów: gliadyn i glutamin. Końcowy fragment gliadyny ma zdolność do pobudzania układu odpornościowego w celiakii i NCGS.

Bierze się jednak pod uwagę inne potencjalnie szkodliwe składniki ziarna podejrzanych zbóż:

inhibitory amylazy- trypsyny (ATI-s)– jest to rodzina kilkunastu małych białek w pszenicy o funkcjach ochronnych- chronią ziarno przed działaniem enzymów trawiennych; podobnie jak gliadyna mają zdolność pobudzenia układu odpornościowego

WGA- wheat germ agglutinins- aglutyniny zarodka pszenicy– białka ochronne, odporne na działanie wysokich temperatur i enzymów trawiennych; cechują się większą koncentracją w mące pełnoziarnistej niż wysokooczyszczonej.
Są to substancje antyodżywcze, wiążą się bowiem z glikoproteinami w przewodzie pokarmowym uniemożliwiając ich wchłanianie. Pobudzaja produkcję cytokin prozapalnych, powodują rozszczelnienie bariery jelitowej. Ale nie wykazano, żeby miały zdolność do pobudzenia układu odpornościowego.

FODMAP– pisałam o nich TUTAJ . Dlaczego jeszcze wspominam o nich w tym miejscu? Ponieważ ziarno zboża to nie tylko białka, ale również węglowodany z grupy fruktanów. A więc odstawienie pszenicy będzie elementem diety nisko- FODMAPowej.

Niezależnie od przyczyny, niektórzy pacjenci z IBS podają, że pomaga im dieta bezglutenowa

Czy jest to uzasadnione?

W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii spośród 1002 dorosłych osób z rozpoznaniem NCGS aż 20% jednoczasowo spełniało kryteria rozpoznania IBS (dla porównania w grupie kontrolnej, a więc bez NCGS- było to niecałe 4%).

W badaniach na myszach stwierdzono, że znaczenie mają antygeny zgodności tkankowej charakterystyczne dla celiakii. Niestrawione fragmenty glutenu wiążą się z tymi antygenami wyzwalając reakcję zapalną i powodując rozszczelnienie bariery jelitowej. Wywołują również zwiększoną kurczliwość mięśni i pobudzenie perystaltyki jelit, podobnie jak się dzieje w IBS. Zaburzenia te ustępowały pod wpływem diety bezglutenowej.

Mechanizm ten potwierdzono u ludzi. Vazquez- Roque ze współpracownikami stwierdzili nasilenie objawów i ruchów jelit pod wpływem glutenu u pacjentów z IBS postacią biegunkową, u których wcześniej wykluczono celiakię. Przy czym pogorszenie było szczególnie wyraźne u pacjentów z predyspozycją genetyczną do celiakii (obecnymi genami HLA- DQ2 i/lub8). Pacjenci spożywający gluten mieli także większą przepuszczalność bariery jelitowej.

W innym badaniu (Besiekierski) pacjentom bez celiakii, którzy przez 6 tygodni stosowali się do diety bezglutenowej, wprowadzono ponownie gluten do posiłków . Okazało się, że mieli oni większe trudności w kontrolowaniu choroby w stosunku do pacjentów pozostających na diecie bezglutenowej. Ci z kolei podawali większą satysfakcję w zakresie odczuwania bólu brzucha, wzdęć, wyglądu stolca czy uczucia zmęczenia w porównaniu do pacjentów spożywających gluten.

Ale są też dane przeciwne.

W pojedynczym badaniu stwierdzono, że pacjenci z samodzielnym rozpoznaniem NCGS pozostający na diecie bezglutenowej odnosili korzyści stosując dietę z ograniczeniem FODMAP, a nie stwierdzali pogorszenia spożywając gluten bez względu na jego ilość. Co ciekawe, mimo wszystko wszyscy uczestnicy badania po jego zakończeniu wracali do diety bezglutenowej, ponieważ „czuli się lepiej”.

Tak więc dieta bezglutenowa może mieć uzasadnienie w niektórych przypadkach IBS, szczególnie nie odpowiadających na leczenie standardowe.

Do grupy pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z diety bezglutenowej należą:

– pacjenci z HLA- DQ2 i/lub 8, a więc predyspozycją genetyczną w kierunku celiakii
– podający, że odstawienie glutenu im pomaga w kontrolowaniu objawów choroby
– ze współistniejącymi objawami pozajelitowymi
– z obecnymi przeciwciałami przeciwgliadynowymi, ponieważ jest to jedyny możliwy do zbadania marker wskazujący na NCGS, chociaż obecny u zaledwie połowy chorych

Jeśli u pacjenta z IBS nie występują żadne z powyższych czynników, skuteczność diety bezglutenowej może być wątpliwa. Jeśli obecna jest chociaż jedna z tych cech, warto takie leczenie wziąć pod uwagę.
Jak zwykle jednak przed podjęciem próby leczenia dieta bezglutenową zachęcam do wykonania wstępnych badań w kierunku celiakii. Potem ich wykonanie może być mocno problematyczne.
W trakcie prowadzenia diety należy obserwować ustępowanie objawów IBS. Jeśli nie nastąpi to w ciągu 4-8 tygodni, szanse powodzenia są małe i nie należy jej kontynuować, ponieważ może powodować trwałe i niekorzystne zmiany w składzie i liczebności mikrobioty jelitowej (zmniejszenie liczby Lactobacilli i bifidobacteria), zmniejszone spożycie wapnia, żelaza, witamin z grupy B, kwasu foliowego czy błonnika.

Ale… przypuszcza się, że korzyść z diety bezglutenowej może odnieść nawet połowa pacjentów     z IBS.

Literatura:

  1. Makharia A. i wsp. :The overlap between Irritable Bowel Syndrome and Non- Celiac Gluten Sensitivity: A Clinical Dillema w Nutrients 2015, 10417-10426
  2. Catassi C i wsp.:The Overlapping Area of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) and Wheat-Sensitive Irritable Bowel Syndrome (IBS): An Update. Nutrients. 2017 Nov 21;9(11)
Kobieta i gluten

Kobieta i gluten

Statystyki pokazują, że celiakia częściej dotyka kobiet niż mężczyzn, może też wywoływać u nich inne objawy. Związane jest to odmiennym funkcjonowaniem organizmu kobiety, a wynika z zaburzeń gospodarki hormonalnej i przewlekłego stanu zapalnego.

Jeśli więc jesteś kobietą, przeczytaj, jakie objawy mogą pojawić się w przebiegu nieleczonej celiakii.
Jeśli jesteś mężczyzną, przeczytaj, żeby wiedzieć, jak możesz pomóc bliskiej Ci osobie.

Badań na temat wpływu zaburzeń zależnych od glutenu na organizm kobiety nie ma wiele. Raczej są to opisy przypadków lub niewielkie badania. Częściej same pacjentki zauważają, że wraz z zastosowaniem diety bezglutenowej z powodu celiakii, nadwrażliwości na gluten lub choroby autoimmunologicznej (o wpływie glutenu na choroby tarczycy możesz przeczytać TUTAJ), zmniejszyły się problemy związane z układem rozrodczym. Efektem tego była często długo wyczekiwana ciąża. Wszystkie bowiem wymienione poniżej zaburzenia przekładają się na obniżoną płodność kobiet z celiakią i, prawdopodobnie, NCGS ( o tym dlaczego opisuję je razem wspominałam TUTAJ).

Ocenia się, że problem niepłodności dotyczy około 4 % kobiet z rozpoznaną celiakią.

Trzeba wiedzieć, że właściwie prowadzona dieta bezglutenowa niweluje ten problem całkowicie. Ale warunek jest jeden: musi zostać wdrożona odpowiednio wcześnie, zanim wygaśnie czynność hormonalna jajników w sposób ostateczny.

Oto więc problemy, z jakimi może borykać się kobieta z nierozpoznaną chorobą zależną od glutenu:

1. Opóźnione dojrzewanie, późniejszy wiek pierwszej miesiączki

Ocenia się, że dziewczęta z celiakią później dojrzewają od swoich rówieśnic średnio o 1 rok, później pojawia się pierwsza miesiączka.
Jednak to nie musi być jedyna przyczyna takiego stanu- inne częste przyczyny opóźnionego dojrzewania to zaburzenia pracy tarczycy czy cukrzyca coraz częściej pojawiająca się w młodym wieku. Ale jeśli zaburzeniu towarzyszą inne objawy- dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, trudna do leczenia niedokrwistość, zaburzenia wzrastania czy celiakia w bliskiej rodzinie, warto uwzględnić tę chorobę w diagnostyce i przeprowadzić niezbędne badania.

2. Silne bóle miesiączkowe

Nie znalazłam badań na ten temat, jednak podają ten objaw strony internetowe dedykowane celiakii. Warto więc obserwować.

3. Nieregularne miesiączki, amenorrhea

Jest to dość częsty obserwowany przez kobiety objaw. Statystyki podają, że dotyczy 20% kobiet z celiakią, podczas gdy u zdrowych kobiet zdarza się tylko u 2%. Może polegać na opuszczeniu jednego lub kilku cyklów. Jeśli obejmuje 3 lub więcej cyklów mówimy o wtórnym braku miesiączki (amenorrhea). Jest to zaburzenie, które zdecydowanie poddaje się leczeniu prawidłowo prowadzoną dietą bezglutenową.

4. Wczesna menopauza i nasilone objawy menopauzy

Fizjologicznie menopauza występuje u kobiety w wieku 45- 55 lat. Jeśli pojawia się przed 40 rokiem życia mówimy o wczesnej menopauzie. Niestety problem ten występuje wcale nierzadko. Wiąże się zakończeniem okresu potencjalnej płodności u kobiety, ale też z zaburzeniami wynikającymi z niedoboru żeńskich hormonów płciowych- estrogenów. Jednym z nich jest zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy.
Niestety przedwczesna menopauza, o ile nie będzie w porę ustalona je przyczyna i zastosowana dieta bezglutenowa, jest nieodwracalna i przekreśla szanse kobiety na macierzyństwo.

Ponadto kobiety z celiakią w okresie menopauzy podają bardziej nasilone objawy, jak uderzenia gorąca, rozdrażnienie, problemy ze stawami. Z obserwacji wynika, że jeśli w porę zastosuje się dietę bezglutenową u kobiet wrażliwych na gluten, objawy te przyjmują znacznie łagodniejszą formę.

5. Zmniejszona płodność kobiet, krótszy okres potencjalnej płodności

Opisane powyżej zaburzenia- opóźnione dojrzewanie, wczesna menopauza przekładają się na skrócony czas płodności. Do tego nieregularne miesiączkowanie i inne zaburzenia hormonalne powodują mniejsze szanse kobiet z celiakią na macierzyństwo.

6. Częstsze komplikacje ciąży

Kobiety z celiakią bywają narażone na niepowodzenia w donoszeniu ciąży wynikające z zagrażającego poronienia, nadciśnienia związanego z ciążą, ciężką niedokrwistością, zahamowaniem wzrostu płodu. Powikłania te zdarzają się 4 x częściej niż u zdrowych kobiet.

7. Endometrioza

Jest to choroba o nie do końca poznanej przyczynie i takim samym leczeniu. Jest to choroba zapalna zależna od produkcji estrogenów. Dotyczy kobiet w okresie rozrodczym. Polega na obecności tkanki podobnej do endometrium macicy poza macicą- innych częściach układu rozrodczego, w przewodzie pokarmowym, drogach moczowych, nawet w pępku. Jest to ważna przyczyna bólów w dolnej części brzucha u kobiet, nieregularnych miesiączek czy bolesnego współżycia.

Ocenia się, że występuje 4 x częściej w celiakii niż u zdrowych kobiet.

Istnieje badanie, w którym przebadano 207 kobiet z bólem związanym z endometriozą. Po roku stosowania przez nie diety bezglutenowej 75% z nich (156 kobiet) zaobserwowało istotne zmniejszenie bólu. Jedynie 25% kobiet nie stwierdziło żadnej różnicy pod wpływem stosowanej diety, ale żadna z nich nie zgłosiła nasilenia objawów.
Na podstawie innych obserwacji uznano, że dieta bezglutenowa nie tylko zmniejsza objawy endometriozy, ale też zwiększa płodność kobiet z tym zaburzeniem.

8. Zespół policystycznych jajników

Nie znalazłam danych na temat częstości występowania tego zaburzenia u kobiet z celiakią (więcej o nim pisałam TUTAJ). Jednak mnie samą uderza częstość, z jaką występuje u kobiet z celiakią. Zresztą potwierdzają je komentarze na forach internetowych dedykowanych celiakii. Częstość PCOS dorównuje tutaj chorobie Hashimoto i jest częstym problemem młodych kobiet.

9. Choroby autoimmunologiczne

Niestety tak jak celiakia częściej występuje u kobiet, tak częściej chorują one na choroby autoimmunologiczne. Wśród nich najczęstsze jest autoimmunologiczne zapalenie tarczycy- choroba Hashimoto, ale to także toczeń trzewny układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena i wiele innych. Nie ma oficjalnych informacji na temat skuteczności leczenia dietą bezglutenową w tych chorobach. Jednak musimy pamiętać, że gluten jest jednym z najważniejszych substancji zdolnych do otwierania połączeń ścisłych w jelicie (o tym zjawisku pisałam TUTAJ i TUTAJ). Powoduje to nieszczelność bariery jelitowej i zapoczątkowuje reakcję zapalną u osób genetycznie predysponowanych. Zgodnie z koncepcją trójnogiego stołu autorstwa Alessio Fasano- do wyzwolenia procesu autoimmunologicznego potrzeba odpowiednich genów, zadziałania czynnika środowiskowego oraz nieszczelnej bariery jelitowej. Czynnikiem środowiskowym w wielu przypadkach może być gluten.

Obniżona płodność kobiet z celiakią

Wszystkie opisane powyżej stany potencjalnie wpływają na obniżoną płodność kobiet z celiakią. Stwierdzono, że jak celiakia występuje z częstością 1 % w populacji ogólnej, tak u kobiet mających trudności z zajściem i donoszeniem ciąży celiakia występuje w ponad 2%.

Gdy dotarto do 11 tys. kobiet z celiakią potwierdzoną biopsją dwunastnicy i Marsch 3 okazało się, że częściej dotyczył ich problem niepłodności niż populacji ogólnej. Przy czym duże  ryzyko niepłodności było jeszcze w pierwszym roku od postawienia rozpoznania choroby, a potem się równało z resztą kobiet. Świadczy to o skuteczności leczenia dietą bezglutenową.

Trudno wskazać jednoznaczną przyczynę większych problemów kobiet z celiakią.

Bierze się pod uwagę następujące mechanizmy:

  • gluten powoduje upośledzenie wchłaniania tłuszczów niezbędnych do produkcji żeńskich hormonów płciowych;
  • gluten może powodować upośledzenie wchłaniania witamin i minerałów, które wpływają na gospodarkę hormonalną: pomagają regulować poziom cukru, hormonów tarczycy, estrogenu, progesteronu, testosteronu, hormonów nadnerczy, hormonu wzrostu;
  • gluten może być przyczyną stanu zapalnego , który upośledza odpowiedź organów odpowiedzialnych za produkcję hormonów
  • gluten może wyzwalać procesy autoimmunologiczne, których celem są hormony, receptory dla hormonów i gruczoły odpowiedzialne za produkcję hormonów (np. tarczyca, jajniki, nadnercza, trzustka)
  • gluten może wyzwalać zespół nieszczelnego jelita, co powoduje zaburzenia układu odpornościowego

Podsumowanie:

  • problem niepłodności i chorób związanych układem rozrodczym często dotyka kobiet z celiakią (i prawdopodobnie z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten)
  • w przypadku niewyjaśnionej przyczyny niepłodności kobiet warto rozważyć tę przyczynę, zwłaszcza jeśli współistnieją inne objawy sugerujące zaburzenia zależne od glutenu (dolegliwości żołądkowo- jelitowe, niedokrwistość, zaburzenia wzrastania u dziewcząt) lub obecni są w bliskiej rodzinie chorzy z celiakią
  • dieta bezglutenowa jest bezpieczną i skuteczną formą leczenia, o ile zostanie wdrożona odpowiednio wcześnie

Literatura:

https://www.glutenfreesociety.org/gluten-and-endometriosis-is-there-a-connection/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25003268 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21840904

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23334113