Od kilkudziesięciu lat obserwujemy rosnącą falę zachorowań na choroby autoimmunologiczne. Podobny trend dotyczy także otyłości. Czy to przypadek czy istnieje między nimi jakaś zależność? Chociaż nie ma jeszcze jednoznacznej odpowiedzi na tak postawione pytanie, warto tematowi się przyjrzeć z bliższej perspektywy.

Otyłość jeszcze 100 lat temu kojarzyła się z dobrobytem. Ale szybko stwierdzono, że nie zawsze dużo oznacza lepiej. Powiązano otyłość z chorobami serca i naczyń, zespołem metabolicznym i cukrzycą. Odkrycia ostatnich lat wskazują natomiast, że tkanka tłuszczowa to nie tylko bierny magazyn energii, ale aktywny organ produkujący aktywne substancje zwane adipokinami.

Adipokiny- bierny obserwator czy aktywny zawodnik?

Adipokiny początkowo były odpowiedzialne wyłącznie za regulację metabolizmu i apetytu. Dopiero teraz zaczynamy wiedzieć o nich więcej: odgrywają rolę w procesach zapalnych i autoimmunologicznych. Wydzielanie tych czynników sprzyja procesom zapalnym i wprowadza organizm w stan zapalenia o małym nasileniu. Jakie ma to znaczenie dla rozwoju chorób autoimmunologicznych?

Co łączy otyłość i choroby autoimmunologiczne?

Otyłość to choroba związana z gromadzeniem w organizmie nadmiernych ilości tkanki tłuszczowej. Wg WHO już 35% ludzi na świecie ma nadwagę (czyli BMI 25-30 kg/m2) lub otyłość (>30 kg/m2).
Jak wspomniano powyżej, te nadmierne ilości tkanki tłuszczowej produkują adipokiny o działaniu prozapalnym. Dotychczas poznano ich około 50. Należą do nich Il6, TNFalfa oraz specyficzne tylko dla tej tkanki cząsteczki: leptyna i adiponektyna. Odgrywają one ważną rolę w oddziaływaniu tkanki tłuszczowej z układem immmunologicznym.

1. Leptyna

Głównie produkowana jest przez białą tkankę tłuszczową, a poziom krążącej leptyny koreluje z ilością tkanki tłuszczowej w organizmie oraz wielkością komórek tłuszczowych. Ich produkcję hamują: głodzenie oraz hormony- testosteron i glikokortykosteroidy. Natomiast inne cząsteczki o działaniu prozapalnym- TNFalfa czy Il1, insulina, hormony jajnikowe sprzyjają jej produkcji.

Leptyna odgrywa rolę w regulacji wagi ciała poprzez sprzyjanie sytości oraz stymulację do wydatkowania energii. Oddziaływuje na jądra podwzgórzowe hamując apetyt.

Leptyna wywiera efekt przeciwcukrzycowy oraz hamuje proces lipogenezy w wątrobie. To dlatego myszy pozbawione leptyny są skrajnie otyłe- nie odczuwają sytości oraz mają zaburzenia regulacji gospodarki węglowodanowej i lipidowej.

Ale leptyna reguluje także odpowiedź immunologiczną. Potwierdzają to obserwacje pacjentów pozbawionych leptyny, u których występuje większa częstość zgonów związanych z infekcjami z powodu nieprawidłowej odpowiedzi układu odpornościowego. Podobny stan można wywołać poprzez długotrwałe głodzenie. Przy braku leptyny wytwarza się stan immunosupresji. Natomiast leptyna zwiększa odpowiedź prozapalną w odpowiedzi na infekcję, ale też zapewnia równowagę między stanem tolerancji immunologicznej a gotowością do autoagresji.

O leptynie wspominałam też we wpisie: 

Czy otyłość jest zawsze winą pacjenta a liczenie kalorii skuteczne?

2. Adiponektyna

Jest to druga ważna adipokina produkowana przez tkankę tłuszczową. Jej poziom we krwi jest na niskim poziomie u osób otyłych, a rośnie wraz z redukcją wagi. Na poziomie metabolicznym działa podobnie do leptyny zwiększając wrażliwość komórek na insulinę i zużycie glukozy. Jednak w odniesieniu do układu odpornościowego adiponektyna działa przeciwnie do leptyny wywierając efekt przeciwzapalny. Stąd niski poziom adiponektyny obserwowany u pacjentów z otyłością skutkuje nieprawidłową pracą układu odpornościowego.

Inne postulowane czynniki produkowane przez tkankę tłuszczową o prawdopodobnym wpływie na pracę układu odpornościowego to rezystyna i wisfatyna (obie o działaniu prozapalnym)- jednak ich rola nie została do końca wyjaśniona.

Otyłość i choroby autoimmunologiczne

Na związek otyłości z chorobami autoimmunologicznymi wskazują badania obserwacyjne. Natomiast wiedza na temat opisanym powyżej adipokin pozwala nam tę zależność lepiej zrozumieć.

Dotychczas doszukano się takiego związku z:

1. RZS, czyli reumatoidalnym zapaleniem stawów

Jednym z pierwszym badań, które zwróciło uwagę na taki związek, było badanie retrospektywne prowadzone przez Crowona i wsp., na podstawie którego stwierdzono, że otyłość zwiększa ryzyko wystąpienia rzs. Inne badania dostarczyły informacji o częstszym występowaniu rzs bez obecności przeciwciał antycytrulinowych u pacjentów z wysokim BMI. Na podstawie European Prospective Investigation of CancerNorfolk and Norfolk Arthritis Register oraz Nursing Health Study i NHSII wykazano istotną zależność między otyłością z BMI>30 kg/m2 a seronegatywnym i seropozytywnym rzs (czyli bez obecności i z obecnymi przeciwciałami). W badaniach tych wykazano, że nadwaga w wieku 18 lat była związana z 35% zwiększonym ryzykiem rzs i 50% zwiększonym ryzykiem seropozytywnego rzs w wieku późniejszym. Dodatkowo zaobserwowano, że czas trwania otyłości ma znaczenie- przynajmniej 10- letni czas trwania otyłości zwiększa ryzyko rzs o 37%. Z kolei inny  program wykazał, że redukcja wagi zmniejsza ryzyko rzs.

Istnieją też dane sugerujące związek otyłości z aktywnością rzs. Ajeganovic wykazał, że otyłość wiąże się z większą aktywnością choroby ocenianą w skali bólu, stężenia CRP i OB. Z kolei Sandberg w obserwacji z udziałem 495 pacjentów stwierdził rzadsze remisje w grupie pacjentów z nadwagą, szczególnie w grupie leczonej infliximabem. Autorzy wyciągnęli na tej podstawie wniosek, że tkanka tłuszczowa sprzyja procesom zapalnym i oporności na leczenie.

O reumatoidalnym zapaleniu stawów przeczytasz też we wpisach:

Reumatoidalne zapalenie stawów i celiakia- czy jest między nimi związek?

Kawa w chorobach autoimmunologicznych- dozwolona czy zakazana?

2. SLE- toczniem układowym trzewnym

Jak dotąd żadne badanie nie potwierdziło związku miedzy otyłością a rozwojem tocznia. Jednak podejrzewa się, że otyłość może wpływać na przebieg choroby, tym bardziej, że problem wysokiego BMI może dotyczyć nawet 50% chorych z toczniem. Jest to jednak temat do dalszych analiz. Niektórzy autorzy podejrzewają jednak wpływ otyłości na powikłania nerkowe tocznia oraz zaburzenia funkcji poznawczych (prawdopodobnie związane chociaż częściowo z zaburzeniami naczyniowymi czy metabolicznymi wynikającymi z otyłości).

3. IBD- czyli zapalnymi chorobami jelit

Zazwyczaj pacjenta z IBD nie kojarzymy z otyłością.
Natomiast  dane pochodzące z badań są rozbieżne. Międzynarodowe badanie prospektywne z udziałem ponad 300 tys. chorych nie wykazało związku, ale są tacy, którzy podważają jego wnioski sugerując, że badano populację pacjentów w wieku średnim i podeszłym, podczas gdy choroba częściej występuje u osób młodych. Inne mniejsze badania sugerują, że jednak związek między otyłością a zapalnymi chorobami jelit istnieje. Dwa z nich sugerują, że wysokie BMI wiąże się z niepomyślnym przebiegiem choroby w postaci częstszych nawrotów, tworzenia ropni czy komplikacji wymagających leczenia chirurgicznego oraz hospitalizacji.

4. MS, czyli stwardnieniem rozsianym

Najsilniejszy związek między tą chorobą a otyłością wykazano w odniesieniu do dzieci i osób młodych- wykazano że przy BMI>30 ryzyko to rośnie 2 x w porównaniu do pacjentów bez otyłości. Inne badanie wykazało taką zależność tylko w odniesieniu do dziewcząt.

Kilka badań potwierdziło także zależność między podwyższonym poziomem leptyny, rezystyny i wisfatyny, a obniżonym adiponektyny u pacjentów z MS, a więc profil zaburzeń obserwowany u pacjentów z otyłością. Najsilniejszy jednak związek obserwuje się w odniesieniu do leptyny. Na przykładzie myszy stwierdzono, że leptyna jest niezbędna do indukcji zaostrzenia stwardnienia rozsianego.

5. Cukrzycą typu 1

O ile związek otyłości z cukrzycą typu 2 jest dość oczywisty, w odniesieniu do cukrzycy typu 1 już taki nie jest. Mimo to zaobserwowano korelację między dużą masą urodzeniową >4000 g oraz otyłością we wczesnym dzieciństwie a 10- 43% zwiększonym ryzykiem cykrzycy typu 1. Co prawda obserwacja ta nie bierze pod uwagę wagi, żywienia czy chorób ciężarnej matki wpływające potencjalnie na wagę urodzeniową dziecka, to stwierdzono, że wśród dzieci z dużą wagą ciała początek cukrzycy był wcześniejszy.

6. Łuszczycą

Doniesienia wskazują, że pacjenci z łuszczycą częściej chorują równocześnie na otyłość. Niektórzy sugerują więc, że otyłość jest czynnikiem ryzyka łuszczycy, ale inni, że jest raczej jej konsekwencją. Sugeruje się także, że leczenie biologiczne (infliximab, etanercept) jest mniej skuteczne u pacjentów otyłych, a redukcja wagi zwiększa jego skuteczność.

I na koniec dość zaskakująca obserwacja dotycząca autoimmunologicznych zapaleń tarczycy
Chociaż otyłość często kojarzy nam się z niedoczynnością tarczycy mogącą wynikać z choroby Hashimoto, a u osób otyłych często stwierdza się podwyższony poziom TSH, nie wykazano wpływu otyłości na sam proces autoimmunologiczny.

Wnioski

1. Dotychczas pacjenta z chorobą przewlekłą kojarzyliśmy wyłącznie z wyniszczeniem. Wraz z rosnącą falą zachorowań na otyłość prawdopodobnie będzie zmieniać się także obraz pacjenta z chorobą autoimmunologiczną.
2. Tkanka tłuszczowa jest aktywnym organem produkującym adipokiny o działaniu prozapalnym, które u osób z otyłością przyczyniają się do rozwoju i nasilenia chorób.
3. Co prawda potrzeba większej ilości dużych badań oceniających potencjalny związek między otyłością a chorobami autoimmunologicznymi, jednak te, które już przeprowadzono, taki związek sugerują.
4. Otyłość zwiększa ryzyko rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, być może też chorób zapalnych jelit i cukrzycy 1. Pacjenci z otyłością mogą mieć cięższy przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia trzewnego, zapalnych chorób jelit, łuszczycy i słabszą odpowiedź terapeutyczną w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnych chorób jelit i łuszczycy.