Przeciwzapalne działanie nerwu błędnego

Przeciwzapalne działanie nerwu błędnego

utworzone przez | kwi 5, 2021 | Baza wiedzy

Przeciwzapalne działanie nerwu błędnego jest rzadko wykorzystywane w praktyce klinicznej. Powinno natomiast stanowić element każdej terapii. Dzisiejszy wpis wyjaśnia, dlaczego powinniśmy zwracać uwagę, jak funkcjonuje autonomiczny układ nerwowy, jakie są metody jego badania oraz samodzielne sposoby przywracania prawidłowego napięcia nerwu błędnego.

Autonomiczny układ nerwowy- dwa ramiona

Autonomiczny układ nerwowy składa się z dwóch części: współczulnej i przywspółczulnej. Część współczulna odpowiedzialna jest za odpowiedź nerwową i hormonalną pod wpływem stresu, czyli reakcję walcz lub uciekaj. Rozszerzają się wówczas naczynia krwionośne w mięśniach zapewniając zwiększone dostawy tlenu i substancji odżywczych, co przygotowuje ciało do wysiłku fizycznego. Z kolei naczynia zaopatrujące w krew przewód pokarmowy ulegają zwężeniu, co informuje, że jedzeniem się teraz zajmować nie będziemy. Nadnercza wydzielają kortyzol, który działa przeciwzapalnie: hamuje odpowiedź układu immunologicznego. Nie ma problemu, jeśli czynnik stresowy trwa krótko i przemija, problem natomiast się pojawia, gdy stres ma charakter przewlekły.

Ramię drugie- układ przywspółczulny

Druga część układu autonomicznego, układ przywspółczulny, działa zupełnie przeciwstawnie. Jego najważniejszym elementem jest nerw błędny, jeden z nerwów czaszkowych, który ciągnie się od pnia mózgu poprzez klatkę piersiową aż do jamy brzusznej. Wysyła gałęzie do gardła, żołądka oraz większej części przewodu pokarmowego. Wzmacnia mięśnie gładkie i wydzielanie gruczołów w tych narządach. W żołądku, na przykład, nerw błędny nasila tempo jego opróżniania oraz wydzielania kwasu solnego.
Dzięki jego aktywności możemy też poczuć się odprężeni- serce spokojnie pracuje, mięśnie są zrelaksowane, a przewód pokarmowy przygotowuje się do posiłku. Poprawia się ukrwienie przewodu pokarmowego, wydzielanie enzymów niezbędnych do trawienia oraz perystaltyka jelit.

Ale to nie wszystko. Właściwa praca układu przywspółczulnego jest konieczna do regulowania reakcji immunologicznych. W obecności cytokin stanu zapalnego nerw błędny pobudza wydzielanie hormonów biorących udział w odpowiedzi przeciwzapalnej. Tyle że nerw błędny może spełniać swoją rolę jedynie wówczas, gdy wyłączona zostaje odpowiedź współczulna. Nie jest to proste zadanie, ale możliwe do wyćwiczenia.

Właściwości przeciwzapalne nerwu błędnego

Właściwości przeciwzapalne nerwu błędnego po raz pierwszy zostały stwierdzone w 1950 roku. Gdy wprowadzono bezpośrednio do krwi lipopolisacharydy bakteryjne LPS , stwierdzono uwolnienie cytokin prozapalnych. Te natomiast aktywują włókna nerwu błędnego, a jego przecięcie ten efekt niweluje. Z kolei pobudzenie neuronów w miejscu, gdzie w rdzeniu przedłużonym dochodzą włókna wstępujące nerwu błędnego aktywuje wydzielanie przez podwzgórze  CRF, czynnika uwalniającego kortykotropinę. Ten pobudza wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego przez przysadkę, a ten z kolei stymuluje wydzielanie hormonów glikokortykosteroidowych przez nadnercza. Jest to droga o działaniu przeciwzapalnym, znana jako oś podwzgórze- przysadka- nadnercza.

Nerw błędny w chorobach autoimmunologicznych

Patofizjologia licznych chorób autoimmunologicznych obejmuje czynniki genetyczne i środowiskowe. Stres, poprzez oś mózgowo- jelitową, jest jednym z nich. Może nasilać przesiąkliwość bariery jelitowej, modyfikować działanie układu immunologicznego, stymulować układ współczulny, a hamować aktywność nerwu błędnego zaburzając równowagę między dwoma ramionami autonomicznego układu nerwowego. Takie zaburzenie równowagi wiąże się ze stanem sprzyjającym stanom zapalnym. Neuromodulacja tego zaburzenia oparta na przeciwzapalnych właściwościach nerwu błędnego, może stanowić potencjalną metodę leczenia chorób zapalnych i autoimmunologicznych.

Objawy dysfunkcji nerwu błędnego

Objawy nieprawidłowego funkcjonowania nerwu błędnego nie są bardzo charakterystyczne. Mogą do nich należeć: ochrypły głos, nieprawidłowa częstość rytmu serca, obniżona produkcja kwasu żołądkowego, zgaga, wzdęcia brzucha. Nieprawidłowe napięcie nerwu błędnego może przyczyniać się do gastroparezy, zaburzenia, które wynika z zaburzenia opróżniania żołądka. Objawiać się może zaleganiem niestrawionego pokarmu w żołądku, wczesnym uczuciem sytości w trakcie posiłku, refluksem treści żołądkowej do przełyku, wzdęciem brzucha, niewyjaśnioną utratą wagi ciała albo wahaniami poziomu glukozy we krwi.

Istnieje również zaburzenie o nazwie omdlenie wazowagalne. Jego przyczyną jest nadmierna reakcja nerwu błędnego na działanie czynników stresowych, jak ekspozycja na wysoką temperaturę, strach przed realnym zagrożeniem, widok krwi albo utrzymywanie pozycji pionowej przez długi czas. Wówczas może dochodzić do zwolnienia akcji serca, spadku ciśnienia, omdlenia, a nawet utraty przytomności.

Istnieją też mniej oczywiste i słabiej potwierdzone zaburzenia, które również mogą wiązać się dysfunkcją nerwu błędnego, np. depresja, otyłość i nadwaga, zespół przewlekłego zmęczenia, zaburzenia lękowe czy niedobór witaminy B12.

Jak ocenić aktywność nerwu błędnego?

Istnieje kilka metod oceny aktywności autonomicznego układu nerwowego, a każda z nich ma swoje wady i zalety.

Jedną z nich jest ocena unoszenia lub zbaczania w jedną stronę języczka w łuku podniebiennym w czasie oglądania gardła.

Także zmienność rytmu serca (heart rate variability- HRV) wydaje się być tanim i nieinwazyjnym narzędziem, które może być stosowane w rutynowej praktyce. Zapewnia obiektywną ocenę fizjologii i patologii w obrębie autonomicznego układu nerwowego oraz umożliwia ocenę rokowania. HRV odzwierciedla zmiany w rytmie serca w zależności od fazy oddechu.

Naturalnym rozrusznikiem serca jest węzeł zatokowo- przedsionkowy, który zapewnia rytm 100- 110 uderzeń serca na minutę. Pozostaje on pod wpływem układu współczulnego i przywspółczulnego. W spoczynku dominuje jednak wpływ układu przywspółczulnego, co powoduje zwolnienie akcji serca do 60-80/min. Wdech zmniejsza wpływ nerwu błędnego, przez co akcja serca przyspiesza, a spokojny wydłużony wydech- akcję serca zwalnia. Obniżone napięcie nerwu błędnego zmniejsza HRV, przez co w czasie powolnego i głębokiego oddychania możemy nie obserwować zmian rytmu serca.

Dysfunkcja nerwu błędnego- i co z niej wynika?

Zaburzenia równowagi między dwoma ramionami układu autonomicznego z przewagą układu współczulnego zwiększa ryzyko chorób przewlekłych. U pacjentów z zapalnymi chorobami jelit zaobserwowano, że napięcie nerwu błędnego odzwierciedlało emocjonalny stan pacjentów związany z chorobą. Co ciekawe, pozytywny model przeżywania choroby przez pacjentów z chorobą Leśniowskiego- Crohna miał swoją cenę, mianowicie był związany z mniejszym napięciem nerwu błędnego, podczas gdy we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego obserwowano efekt przeciwny. Nowsze badania wskazały, że pacjenci z chorobą Leśniowskiego- Crohna i małym napięciem nerwu błędnego mieli wyższe poziomy we krwi TNFα oraz kortyzolu w ślinie, niż pacjenci z większym napięciem nerwu błędnego. To odkrycie sugeruje związek stresu z dysregulacją układu immunologicznego w stronę prozapalną. Taka zależność czyni pacjentów bardziej podatnych na stresujące wydarzenia oraz zwiększa ryzyko nawrotów choroby pod ich wpływem.

Jak poprawić napięcie nerwu błędnego?

Na szczęście, w sytuacji stwierdzenia dysfunkcji nerwu błędnego, istnieją metody przywracania jego prawidłowego napięcia. Podobnie jak przywracamy rozmiar i siłę mięśni poprzez ćwiczenia, podobnie jest z nerwem błędnym. Jego aktywizacja wymaga systematycznych ćwiczeń. Niektóre z nich należą do podstaw, które pomagają na co dzień zapewnić nam dobre samopoczucie, inne wymagają specjalnych wysiłków. Należą do nich:

  • dbanie o pozytywne relacje
  • krótkotrwałe działanie zimna- np. letni prysznic lub chodzenie po śniegu
  • głośne śpiewanie (na cały głos)
  • intensywne płukanie gardła (nie jamy ustnej, gardła!)
  • łaskotki
  • głębokie i powolne oddychanie
  • aktywność fizyczna

I jakiekolwiek działania, które kojarzą się z relaksem i wypoczynkiem: spacery, uprawianie hobby itd.

Istnieją też nieinwazyjne przyrządy do stymulowania nerwu błędnego, które zakłada się na małżowinę uszną lewego ucha, tych jednak w praktyce jeszcze nie stosowałam. Warto pamiętać też o możliwościach fizjoterapii w modulowaniu napięcia nerwu błędnego, o czym pisałam w recenzji książki Rosenberga „Terapeutyczna moc nerwu błędnego„.

Co nam to da?

Praca nad właściwym napięciem nerwu błędnego powinna stanowić istotny element każdej terapii chorób przewlekłych. Niestety, gdy prawidłowo nie rozpoznamy tego problemu, możemy mieć problem z uzyskaniem remisji tylko za pomocą np. diety. Pamiętajmy jednak, że nie jest to praca nastawiona na szybkie efekty- tylko systematyczna może nam je zapewnić.

Jeśli podobał Ci się wpis, zapisz się na newsletter, a co dwa tygodnie otrzymasz porcję informacji na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem:

Literatura:

Parker, Roxy. VAGUS NERVE: The Definitive Guide To Anxiety, Depression, Trauma, Inflammation And Autoimmunity, PTSD, Through Exercises Aimed At Self-Healing (Book 1) . Kindle Edition.

Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a Comprehensive Review: Part I. Headache. 2016 Jan;56(1):71-8.

Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a Comprehensive Review: Part II. Headache. 2016 Feb;56(2):259-66.

Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. Vagus nerve stimulation: a new promising therapeutic tool in inflammatory bowel disease. J Intern Med. 2017 Jul;282(1):46-63.

Objawy uszne i przedsionkowe w chorobach autoimmunologicznych

Objawy uszne i przedsionkowe w chorobach autoimmunologicznych

utworzone przez | mar 8, 2021 | Choroby autoimmunologiczne

Utratę słuchu, szumy uszne czy zawroty głowy traktujemy jako element starzenia się, dlatego rzadko zastanawiamy nad prawdziwą przyczyną tych objawów. Ale nawet, jeśli pojawią się u osoby młodej, możemy nie zdawać sobie sprawy, że mogą one stanowić manifestację choroby autoimmunologicznej. Chociaż na temat objawów usznych i przedsionkowych w chorobach autoimmunologicznych wciąż wiele nie wiemy, dzisiejszy wpis jest próbą zebrania wiadomości z nimi związanych.

Ucho wewnętrzne- co to jest?

Ucho wewnętrzne, jak sama nazwa wskazuje, stanowi wewnętrzną część ucha. Jest elementem zmysłu słuchu i równowagi. To dlatego jego uszkodzenie może przejawiać się utratą słuchu, szumami usznymi i zaburzeniami równowagi.

Ucho wewnętrzne składa się z przedsionka, ślimaka i kanałów półkolistych.

Stan zapalny w uchu wewnętrznym

Ucho wewnętrzne przez długi czas było traktowane jako miejsce immunologicznie uprzywilejowane, wolne od procesów autoimmunologicznych i rzadko zaangażowane w układowe choroby autoimmunologiczne (głównie dzięki istnieniu bariery krew- ślimak). Jednak już w 1958 roku po raz pierwszy zasugerowano, że nagła utrata lub szybkie pogorszenie słuchu może być wynikiem reakcji autoimmunologicznej przeciw elementom ucha wewnętrznego. Aktualnie liczne badania wykazały już obecność komórek zapalnych w uchu wewnętrznym, m.in. komórki o morfologii makrofagów i mikrogleju. Ich obecność u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi sugeruje, że mogą one odgrywać istotną rolę w patologii ucha, mogą być bowiem źródłem zwiększonego poziomu cytokin prozapalnych oraz wolnych rodników tlenowych.

Ucho wewnętrzne w chorobach autoimmunologicznych

Zajęcie ucha wewnętrznego w chorobach autoimmunologicznych ocenia się na mniej niż 1% wszystkich przypadków nabytej utraty słuchu. Zgodnie z epidemiologią chorób autoimmunologicznych przeważa u kobiet w wieku między 30 a 50 rokiem życia.

Zajęcie ucha wewnętrznego w chorobach autoimmunologicznych powinno być brane pod uwagę u pacjentów z zaburzeniami słuchu i/lub równowagi prezentujących inne objawy układowych chorób autoimmunologicznych lub z już istniejącą diagnozą choroby autoimmunologicznej. Sytuacja ta powinna być odróżniona od pierwotnej autoimmunologicznej choroby autoimmunologicznej ucha wewnętrznego, gdzie reakcja układu immunologicznego jest bezpośrednio zwrócona przeciw elementom ucha wewnętrznego.

Zapalenie naczyń i wolne rodniki

Objawy słuchowo- przedsionkowe związane z procesem autoimmunologicznym mogą wynikać procesu zapalnego w uchu wewnętrznym albo bezpośredniej agresji makrofagów Krążące autoprzeciwciała przeciw antygenom ucha wewnętrznego prowadzą do reakcji cytotoksycznej realizowanej przez komórki układu immunologicznego, aktywacji układu dopełniacza lub uszkodzeń wywołanych przez depozyty kompleksów immunologicznych. Te ostatnie wydają się odgrywać największą rolę, a efektem ich odkładania w ścianie naczyń jest stan zapalny.

Zapalenie naczyń wywołane odkładaniem kompleksów immunologicznych jest główną przyczyną uszkodzenia ślimaka i przedsionka u pacjentów z toczniem układowym SLE. Kompleksy immunologiczne odkładają się w ścianie tętnicy błędnika (głównej tętnicy ucha wewnętrznego) powodując jej zwężenie, zmniejszenie przepływu krwi i niedobór tlenu. To z kolei stymuluje uwolnienie wolnych rodników, które niszczą komórki słuchowe oraz narząd spiralny (in. narząd Cortiego, będący właściwym narządem słuchu mieszczącym się w ślimaku). To właśnie jego uszkodzenie jest bezpośrednią przyczyną utraty słuchu. Często towarzyszą mu szumy uszne. Rzadko natomiast opisuje się zaburzenia równowagi czy zawroty głowy. Jednak występowanie zaburzeń przedsionkowych może być niedoszacowane ze względu na powoli postępujący przebieg oraz możliwość kompensacji przez inne zmysły, jak widzenie.

Objawy dysfunkcji przedsionkowo- ślimakowych

Objawy dysfunkcji przedsionkowo- ślimakowych w układowych chorobach autoimmunologicznych mogą mieć różną prezentację kliniczną. Najczęstsze jest upośledzenie słuchu (łącznie z jego utratą), nieco rzadziej szumy uszne i zawroty głowy. Utrata słuchu często jest obustronna (jednak nie jest to regułą) i niesymetryczna. Istnieją przypadki, gdy dochodzi do całkowitej utraty słuchu wywołanej ostrym i przemijającym zmniejszeniem przepływu krwi w uchu wewnętrznym z całkowitą lub częściową poprawą po przywróceniu prawidłowego przepływu krwi.

Utrata słuchu często dotyczy wysokich częstotliwości, jednak w przypadkach przebiegających z zapaleniem naczyń także może dotyczyć niskich i średnich częstotliwości. Zwykle obserwuje się szybkie pogarszanie słuchu w ciągu tygodni lub miesięcy, jednak dynamika objawów może różnić się między pacjentami. Często można też stwierdzić okresy nasilenia i łagodzenia objawów.

Szumy uszne w chorobach autoimmunologicznych często towarzyszą utracie słuchu. Z kolei zaburzenia równowagi łatwo pomylić z pierwotną chorobą błędnika- chorobą Menière’a.

Choroby autoimmunologiczne powiązane z upośledzeniem słuchu

Choroby autoimmunologiczne, w których może dojść do niedosłuchu, to toczeń trzewny układowy (6-70%), reumatoidalne zapalenie stawów (25-72%), zespół antyfosfolipidowy, zespół Sjögrena, stwardnienie rozsiane.

W sarkoidozie, układowej chorobie zapalnej nieznanego pochodzenia, u 5-7% pacjentów dochodzi do zajęcia nerwów czaszkowych. U nawet 80% pacjentów może wystąpić neuropatia nerwu twarzowego i wzrokowego. Także częste jest zajęcia układu ślimakowo- przedsionkowego. Opisano, że na 50 pacjentów z neurosarkoidozą, 49 z nich miało niedosłuch- po jednej stronie w 25%, obustronny w 75%. Szumy uszne dotyczyły 61% pacjentów, a uszkodzenie przedsionka powodujące zaburzenia równowagi i zawroty głowy- 64%. Gdy u 24 pacjentów z neurosarkoidozą przeprowadzono dokładne badania funkcji przedsionka, u 23 z nich (96%) wykryto ewidentne nieprawidłowości.

Diagnostyka

Z powodu różnego przebiegu klinicznego wczesna korelacja między niedosłuchem a chorobą autoimmunologiczną może być trudna. Tym bardziej, że objawy te mogą wynikać z innych chorób towarzyszących: cukrzycy lub nadciśnienia. Diagnostyka pacjentów z różnymi objawami ślimakowo- przedsionkowymi powinna brać pod uwagę dokładny wywiad chorobowy, także dotyczący zaburzeń słuchu i równowagi wśród członków rodziny oraz testy specjalistyczne. Badania te powinny być wykonane na początku wystąpienia objawów oraz potem, w celu monitorowania przebiegu choroby. Ważne jest także przeprowadzenie badań krwi służących diagnostyce ew. choroby autoimmunologicznej (jak morfologia, CRP, OB, ferrytyna, RF, anty- CCP, ANA, ANCA, antykoagulant tocznia, przeciwciała antyfosfolipidowe, dopełniacz czy krioglobuliny)

Leczenie

Celem leczenia w pierwszej kolejności powinno być utrzymanie słuchu, w dalszej- protezowanie słuchu, zmniejszenie nasilenia stresu i poprawę jakości życia. Leczenie opiera się na podawaniu dużych dawek glikokortykosteroidów GKS (powinno być wprowadzone po kompletnych badaniach krwi, aby nie przeoczyć właściwej diagnozy). U pacjentów z już rozpoznaną chorobą autoimmunologiczną leczenie zaburzeń słuchowo- przedsionkowych jest związane z leczeniem choroby podstawowej.

W wielu przypadkach stosuje się układowe podawanie dużych dawek GKS połączone z leczeniem tlenem w komorze hiperbarycznej (np. w przypadku SLE).

Szumy uszne leczy się w sposób nastawiony na zachowanie słuchu, pomocne są antyoksydanty oraz substancje o działaniu naczyniorozszerzającym. W zawrotach głowy stosuje się duże dawki GKS, betahistynę, która poprawia ukrwienie ucha wewnętrznego.

Antyoksydanty w leczeniu zaburzeń przedsionkowo- ślimakowych o podłożu autoimmunologicznym

Podawanie antyoksydantów opiera się na założeniu, że to wolne rodniki prowadzą do uszkodzenia i śmierci komórek w uchu wewnętrznym, a w konsekwencji- utraty słuchu. Mimo to żadna pojedyncza substancja o działaniu antyoksydacyjnym nie wykazała się tutaj imponującą skutecznością. Lepiej pod tym względem wypadają mieszanki substancji o działaniu antyoksydacyjnym, jak witamina C, E i β-karoten (metabolizowany do witaminy A) oraz magnez, aczkolwiek badano ich wpływ, jak dotąd, jedynie na modelu zwierzęcym. Nadzieja na ich skuteczność w leczeniu utraty słuchu w chorobach autoimmunologicznych może się opierać na założeniu, że są to te same substancje, które z powodzeniem chronią narząd wzroku przed zwyrodnieniem plamki żółtej związanej z wiekiem AMD (więcej przeczytasz we wpisie „Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem AMD- dlaczego chorujemy?” oraz „Zwyrodnienie plamki żółtej AMD- jedzenie dobre i złe w świetle badań„.

Zakończenie

Biorąc pod uwagę częstość występowania zaburzeń związanych z upośledzeniem słuchu i zaburzeniami równowagi oraz niewielką skuteczność w ich leczeniu, wątek autoimmunologiczny wydaje się być tutaj ciekawym tropem. Podejrzenie, że objawy te mogą wynikać z uszkodzeń o podłożu autoimmunologicznym może być szansą dla pacjentów na ustalenie właściwego rozpoznania oraz wczesne leczenie zaburzeń związanych z uchem wewnętrznym, jak i innych związanych z chorobą układową.

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o kolejnych postach na blogu wraz z garścią informacji na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na newsletter, a co dwa tygodnie otrzymał ode mnie wartościowego maila:

Literatura:

1.Lehnhardt E. Sudden hearing disorders occurring simultaneously or successively on both sides. Zeitschrift für Laryngologie, Rhinologie, Otologie und ihre Grenzgebiete. 1958;37(1):1–16.
2.Rossini B. A. A., Penido N. O., Munhoz M. S. L., Bogaz E. A., Curi R. S. Sudden sensorioneural hearing loss and autoimmune systemic diseases. International Archives of Otorhinolaryngology. 2017;21(3):213–223. doi: 10.1055/s-0036-1586162.
3.Vambutas A., Pathak S. AAO: autoimmune and autoinflammatory (disease) in otology: what is new in immune-mediated hearing loss. Laryngoscope Investigative Otolaryngology. 2016;1(5):110–115.
4.Le Prell C. G., Gagnon P. M., Bennett D. C., Ohlemiller K. K. Nutrient-enhanced diet reduces noise-induced damage to the inner ear and hearing loss. Translational Research. 2011;158(1):38–53.
5.Savage J., Waddell A. Tinnitus. BMJ Clinical Evidence. 2014;20.
6.Ralli M, D’Aguanno V, Di Stadio A, De Virgilio A, Croce A, Longo L, Greco A, de Vincentiis M. Audiovestibular Symptoms in Systemic Autoimmune Diseases. J Immunol Res. 2018 Aug 19;2018:5798103.

Wątrobowy układ immunologiczny, czyli o tolerancji wątroby

Wątrobowy układ immunologiczny, czyli o tolerancji wątroby

utworzone przez | gru 28, 2020 | Układ immunologiczny

Wątroba jest ważnym organem pełniącym funkcje metaboliczne i detoksyfikacyjne. Jest też magazynem składników odżywczych oraz miejscem produkcji żółci.
Mało kto z nas jednak pamięta, że wątroba pełni funkcję regulacyjną w układzie immunologicznym. I o tym właśnie będzie dzisiejszy wpis.

Wątroba- jak to wygląda w środku?

Wątroba stanowi jedyny w swoim rodzaju bufor między jelitami a krążeniem układowym- 80% krwi dopływającej do wątroby pochodzi z jelit, a łącznikiem między nimi jest krążenie wrotne. W wątrobie krew z jelit miesza się z bogatą w tlen krwią z tętnicy wątrobowej (należącej do krążenia ogólnego) i wspólnie opływają zatoki wątrobowe. Zatoki wątrobowe (tzw. sinusoidy) zapewniają działanie podstawowej jednostki czynnościowej wątroby- przepuszczają dopływającą do nich krew przez miąższ wątroby, zanim zostanie odprowadzona systemem żył.
Od hepatocytów (czyli komórek wątrobowych) zatoki wątrobowe oddzielone są przestrzeniami Dissego, które stanowią pozanaczyniowe przestrzenie płynowe, do których hepatocyty kierują swoje kosmki.
Zatoki pokryte są wyspecjalizowanymi komórkami nabłonkowymi, które nie mają połączeń ani błony podstawnej. Posiadają natomiast szereg okienek pozwalających zaopatrywać w krew niżej leżące komórki wątrobowe. Taka budowa pozwala na szybką wymianę substancji z krwi do hepatocytów oraz odwrotnie, tworząc olbrzymi układ filtracyjny. Umożliwia też usuwanie i degradację cząsteczek immunogennych, takich jak endotoksyny bakteryjne czy antygeny pokarmowe.

Zjawiska immunologiczne w wątrobie

Wątroba jest nieustannie narażona na działanie licznych obcych cząsteczek, które dostają się z jelit do wątroby poprzez krążenie wrotne. Mogą to być nie tylko składniki i metabolity bakterii, ale też antygeny pokarmowe, które przenikają nieszczelną barierę jelitową, leki czy toksyny. Rolą wątroby jest z jednej strony tolerowanie tych cząsteczek, ale z drugiej- obrona przed patogenami, toksynami i komórkami nowotworowymi. Mogą one w pewnych okolicznościach wpływać na immunologiczną odpowiedź wątroby, prowadzić do jej zapalenia i zwłóknienia.
Zatoki wątrobowe oraz przestrzeń Dissego są miejscem zamieszkania licznych komórek układu immunologicznego, swoistego i nieswoistego, zdolnych do szybkich reakcji w odpowiedzi na obecność antygenów: fagocytozy, prezentacji antygenu, produkcji cytokin i chemokin, programowania komórek T oraz komunikacji z krążącymi komórkami immunologicznymi. Różnorodność odpowiedzi immunologicznej determinuje równowagę między stanem tolerancji a obroną przed infekcjami, uszkodzeniami tkanek, powstawaniem przerzutów nowotworowych oraz procesami autoimmunologicznymi dotyczącymi wątroby.

Tolerancja wątroby

Wątroba jest organem wysoce immunotolerogennym z licznymi mechanizmami, które aktywnie chronią przed indukcją odpowiedzi immunologicznej. Z jednej strony musi utrzymywać środowisko sprzyjające tolerancji immunologicznej, ale też wątrobowy układ immunologiczny musi szybko reagować na niebezpieczne antygeny lub uszkodzenie tkanki wątrobowej różnego pochodzenia.
Komórki prezentujące antygen (APC- antigen-presenting cells) odpowiedzialne są za stworzenie środowiska sprzyjającego tolerancji na antygeny. Należą do nich makrofagi zamieszkujące wątrobę, nazywane komórkami Kupffera, komórki dendrytyczne oraz komórki śródbłonka zatok wątrobowych. Komórki Kupffera stanowią swoisty rodzaj filtra, który nieustannie usuwa antygeny z krążenia.
Receptory rozpoznające wzorce (PRR- pattern recognition receptors) na powierzchni hepatocytów oraz komórek Kupffera wiążą się z cząsteczkami wzorców związanych z patogenami (microbial associated molecular patterns- MAMP) lub uszkodzonymi komórkami (damage-associated molecular patterns -DAMP), które obecne są w dużej ilości we krwi dopływającej z żyły wrotnej. Po związaniu, MAMP i DAMP zostają sfagocytowane i stopniowo degradowane przez hepatocyty i komórki Kupffera. Odbywa się to bez produkcji mediatorów stanu zapalnego, który zwykle towarzyszy szlakowi PPR. Takie oczyszczanie krwi pochodzącej z jelit chroni resztę organizmu przed nadmierną aktywacją układu immunologicznego i tworzy wyjątkowe środowisko immunologiczne.

Wątrobowy układ immunologiczny

W wątrobie jest także liczna reprezentacja komórek układu odpornościowego nieswoistego, jak komórki NK (natural killer), które rozpoznają antygeny związane z patogenami, komórki uszkodzone przez patogeny oraz komórki nowotworowe. Mogą je albo od razu  unicestwić, albo aktywować inne elementy układu immunologicznego, jak limfocyty Th1, 2, 17 oraz odpowiedź immunologiczną realizowaną przy pomocy przeciwciał. Poza wyspecjalizowanymi komórkami APC wiele innych komórek także wspiera regulację układu immunologicznego na poziomie lokalnym i układowym oraz zapalenie.

Zapalenie bez zapalenia

Można powiedzieć, że w wątrobie na porządku dziennym toczy się  przewlekły, ale ściśle kontrolowany stan zapalny.  Wpływa on na zmiany w przepływie krwi przez wątrobę, przesiąkliwość naczyń, przechodzenie komórek zapalnych do tkanki oraz wydzielanie przez nie mediatorów zapalenia. Jeśli ten stan zapalny pozostanie pod wpływem mechanizmów kontrolujących, sprzyja regeneracji i naprawie tkanek.  Jeśli jednak ulega dysregulacji, prowadzi do patologii. Ulega on nasileniu wówczas, gdy wątroba musi pozbyć się dodatkowego ładunku patogenów, komórek nowotworowych czy toksycznych produktów przemiany materii. Niewydolność tych mechanizmów oczyszczających oraz wygaszających zapalenie prowadzi do przewlekłej infekcji, autoimmunizacji albo rozwoju nowotworu. Jest to związane z przewlekłym patologicznym stanem zapalnym, które prowadzi do włóknienia, marskości oraz niewydolności wątroby.

Przewlekłe choroby wątroby i włóknienie

Przewlekłe choroby wątroby pochodzenia infekcyjnego (wywołane wirusami zapalenia wątroby), toksycznego (leki lub nadmiar alkoholu), metabolicznego, cholestatycznego (związanego z zastojem żółci) oraz autoimmunologicznego, jak autoimmunologiczne zapalenia wątroby (AIH), pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) oraz pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), cechują się ciągłą aktywacją szlaku nieswoistego układu immunologicznego i zwykle prowadzą do uszkodzenia komórek śródmiąższu wątrobowego.
Sygnały przewlekłego zapalenia produkowane przez komórki układu immunologicznego utrzymują wątrobowe miofibroblasty (komórki aktywne w procesach naprawczych, sprzyjające włóknieniu) w stanie aktywacji. To hamuje ich starzenie się oraz zdolność komórek NK do indukowania apoptozy miofibroblastów. To dlatego wiele przewlekłych stanów zapalnych w wątrobie związanych jest z jej włóknieniem. Ponadto wraz z ich rozwojem wątroba traci swoje tolerogenne właściwości. Przykładem takiej sytuacji jest zdekompensowana marskość wątroby, której następstwem jest wyciek metabolitów bakteryjnych i sztorm cytokin prozapalnych prowadzące do niewydolności narządu. To dlatego w leczeniu stosuje się strategie nacelowane w przywrócenie mechanizmów związanych z prawidłową tolerancją prowadzące do wyleczenia zapalenia, cofnięcia włóknienia i regenerację komórek wątrobowych.

Wpływ antygenów pokarmowych na wątrobę

Około 1-2 % antygenów pokarmowych dostaje się do krążenia i jest zdolne aktywować układ odpornościowy. Wątroba natomiast może odpowiedź układu immunologicznego na ich obecność wygaszać. Ale wiele składników diety oraz ich metabolitów może nasilać patologiczną aktywację wątrobowego układu immunologicznego. Dotychczasowe badania oceniające potencjalny wpływ różnych witamin, tłuszczów i aminokwasów na wątrobowy układ immunologiczny nie dostarczyły spójnych danych.
Warto natomiast w tym kontekście zwrócić uwagę na te elementy diety lub nawyki żywieniowe, które uszkadzają funkcję bariery jelitowej, jak gliadyna, transglutaminaza bakteryjna, emulsyfikatory, nadmiar soli, alkohol, dieta wysoko węglowodanowa czy wysoko tłuszczowa, stany zapalne jelit (niezależnie od przyczyny), infekcje, toksyny, leki (np. niesterydowe przeciwzapalne czy inhibitory pompy protonowej), niedokrwienie jelit, zaburzenia mikrobioty. One także, pośrednio, będą przyczyną rozregulowania wątrobowego układu immunologicznego, co możemy zaobserwować choćby u pacjentów z celiakią, u których zapalenie wątroby czy autoimmunologiczne choroby wątroby nie są zjawiskiem rzadkim (więcej przeczytasz TUTAJ). Ale to już jest temat na zupełnie inny wpis.
Jeśli podobał Ci się wpis, zapisz się do newslettera, a co dwa tygodnie otrzymasz informacje o najnowszych artykułach wraz z garścią informacji na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem

Literatura:

1.Hoffmanová, I.; Sánchez, D.; Tučková, L.; Tlaskalová-Hogenová, H. Celiac Disease and Liver Disorders: From Putative Pathogenesis to Clinical Implications. Nutrients 2018, 10, 892.
2.Robinson, M.W.; Harmon, C.; O’Farrelly, C. Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cell. Mol. Immunol. 2016, 13, 267–276. 
3. Shetty S, Lalor PF, Adams DH. Liver sinusoidal endothelial cells – gatekeepers of hepatic immunity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;15(9):555-567.
4. Arrese M, Cabrera D, Kalergis AM, Feldstein AE. Innate Immunity and Inflammation in NAFLD/NASH. Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1294-303.
5. Shuai Z, Leung MW, He X, Zhang W, Yang G, Leung PS, Eric Gershwin M. Adaptive immunity in the liver. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):354-68.
6. Li B, Selmi C, Tang R, Gershwin ME, Ma X. The microbiome and autoimmunity: a paradigm from the gut-liver axis. Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):595-609.
7. Peng H, Wisse E, Tian Z. Liver natural killer cells: subsets and roles in liver immunity. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):328-36.
8. Chen D, Le TH, Shahidipour H, Read SA, Ahlenstiel G. The Role of Gut-Derived Microbial Antigens on Liver Fibrosis Initiation and Progression. Cells. 2019 Oct 27;8(11):1324.
Bielactwo- znaczenie stresu oksydacyjnego w powstawaniu choroby oraz żywieniowe wsparcie leczenia klasycznego

Bielactwo- znaczenie stresu oksydacyjnego w powstawaniu choroby oraz żywieniowe wsparcie leczenia klasycznego

utworzone przez | paź 19, 2020 | Choroby autoimmunologiczne

Bielactwo należy do przewlekłych chorób skóry, które, chociaż nie wiążą się z bólem lub ograniczeniem funkcjonowania, powodują duży dyskomfort pacjentów. Pomimo licznych możliwości leczenia klasycznego, jak dotąd nie udało się opracować skutecznej terapii. Dzisiejszy wpis jest próbą wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw tej choroby oraz, na ich podstawie, możliwości leczenia nastawionego na usuwanie przyczyny.

Bielactwo- co to za choroba?

Bielactwo jest przewlekłą chorobą przebiegającą z występowaniem miejsc skóry lub błon śluzowych pozbawionych barwnika. Dotyczy od 0,5 do 2% populacji. W zależności od przebiegu choroby wyróżnia się postać postępującą lub stabilną (na podstawie aktywności pojawiania się nowych zmian). Zajęcie skóry może być ograniczone lub uogólnione. Aktywną chorobę charakteryzują zmiany skórne przypominające wyglądem confetti, trójbarwne, bez cech stanu zapalnego . Często występuje objaw Köbnera, czyli pojawianie się plam bielaczych w miejscach urazów. Objaw ten koreluje z zajęciem większych obszarów skóry i słabą reakcją na leczenie.

Leczenie choroby opiera się na charakterystyce klinicznej związanej z aktywnością i wielkością obszaru objętego chorobą i obejmuje dwie strategie działania. Pierwsza polega na zahamowaniu pojawiania się nowych miejsc skóry lub błon śluzowych pozbawionych barwnika, czyli na osiągnięciu stabilizacji choroby. Celem drugiej strategii jest przywrócenie prawidłowego zabarwienia miejsc uprzednio zdepigmentowanych.

Przyczyny utraty barwnika

Już wiele teorii próbowało wyjaśnić mechanizm prowadzący do utraty barwnika w melanocytach (komórkach wytwarzających barwnik) skóry. Najważniejsze biorą pod uwagę kwestie podatności genetycznej, autoimmunologiczne uszkodzenie melanocytów, zaburzony status oksydo- redukcyjny i uszkodzenie melanocytów wywołane działaniem wolnych rodników, nasiloną odpowiedź układu współczulnego i związane z tym uszkodzenie melanocytów przez katecholaminy i neurotransmitery.

Niewykluczone, że najbliższy prawdy jest wpływ nie jednego, a wielu czynników prowadzących do wystąpienia choroby. Ale to teoria autoimmunologiczna wydaje się najlepiej wyjaśniać mechanizm uszkodzenia melanocytów. Wykazano, że bielactwo często występuje w parze z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym, jak łysienie plackowate, choroba Hashimoto, anemia złośliwa i cukrzyca typu 1. Dotychczas powiązano około 50 genów związanych z podatnością na bielactwo, z których 90% jest związanych z układem odpornościowym swoistym i nieswoistym, pozostałe z reagowaniem na stres.

Rola limfocytów cytotoksycznych

Autoimmunizacja może być humoralna (z udziałem przeciwciał) lub komórkowa. W przypadku bielactwa przeważa w początkowej fazie mechanizm komórkowy. Dopiero uszkodzenie melanocytów prowadzi do uwolnienia antygenów, przeciw którym produkowane są przeciwciała. W aktywnej chorobie najważniejszy wydaje się być udział limfocytów cytotoksycznych CD8 wykazujących zdolność niszczenia melanocytów. Głównym mediatorem ich działania jest IFNγ, który bezpośrednio hamuje melanogenezę i powoduje apoptozę (zaprogramowaną śmierć) melanocytów. Cytokiny wydzielane w skórze działają jako wczesny sygnał pomagający autoreaktywnym limfocytom zlokalizować  melanocyty poddane działaniu wolnych rodników. Ma to znaczenie, ponieważ naskórek nie posiada naczyń i ten mechanizm pozwala im sprawnie dotrzeć do miejsca uszkodzenia. IFNγ występuje w dużych ilościach w skórze i krwi pacjentów z bielactwem, a spada po skutecznym leczeniu sugerując, że jego badanie może być praktycznym markerem aktywności choroby i odpowiedzi na leczenie.

Klasyczne leki immunosupresyjne, jak steroidy, metotreksat czy azatiopryna, hamujące aktywację i proliferację limfocytów cytotoksycznych, są stosowane w leczeniu choroby, aczkolwiek ich skuteczność w zakresie repigmentacji (czyli ponownego zabarwienia miejsc objętych chorobą) jest różna. Ocena się, że leczenie to pozwala na zahamowanie postępu choroby, ale u 40% pacjentów dochodzi do nawrotu po odstawieniu leków. Sugerować to może udział komórek pamięci bytujących w skórze i odpowiedzialnych za nawroty choroby. Ich aktywność próbuje tłumić się miejscowo stosowanym takrolimusem.

Melanogeneza i rola stresu oksydacyjnego

Melanogneza jest wieloetapowym procesem, w którym powstaje melanina, czyli barwnik skóry. Tyrozynaza jest jednym z enzymów zaangażowanych w ten proces. Kontroluje ona produkcję melaniny poprzez utlenianie aminokwasu tyrozyny, naturalnie występującego fenolu. Niektóre białka powstałe w tym procesie mają nieprawidłową strukturę trzecio- i czwartorzędową i są stopniowo usuwane z komórki. Jednak predyspozycja genetyczna może powodować nieskuteczność ich usuwania i akumulację w melanocytach. Melanogeneza wiąże się też z produkcją wolnych rodników, stąd niewydolność mechanizmów antyoksydacyjnych zwiększa podatność tych komórek na uszkodzenia.

Komórki skóry, w tym melanocyty, są stale eksponowane na działanie stresorów środowiskowych jak  promieniowanie ultrafioletowe oraz różne chemikalia, które dodatkowo zwiększają pulę wolnych rodników tlenowych (ROS). Uważa się, że melanocyty są wyjątkowo wrażliwe na uszkodzenia wywołane czynnikami środowiskowymi i działanie wolnych rodników.

Co uszkadza melanocyty?

Uszkodzenia te mogą wynikać z urazów, stresu, dysfunkcji układu nerwowego, działania leków, ksenobiotyków, zaburzeń hormonalnych, ciąży. Melanocyty w pacjentów z bielactwem mają zwiększoną wrażliwość na stres oksydacyjny z powodu obniżonej aktywności enzymów zaangażowanych w usuwanie wolnych rodników: katalazy i peroksydazy glutationowej. Liczne badania sugerują wpływ kombinacji wewnętrznych defektów melanocytów z wpływem czynników środowiskowych. Fenole z chemikaliów działają jak analogi tyrozyny wewnątrz melanocytów wywołując wysoki poziom stresu w komórce. Może to prowadzić do nasilonej produkcji ROS i pobudzenia układu immunologicznego. Opisano grupę robotników, u których bielactwo rozwinęło się po ekspozycji na substancję z grupy fenoli organicznych, obecną w ich rękawicach. Wspomina się też w piśmiennictwie znaczenie niektórych substancji chemicznych (np. stosowanych w niektórych farbach do włosów czy do barwienia materiałów za skóry), które łączy podobieństwo budowy z tyrozyną czy fenyloalaniną, substratami w procesie melanogenezy.

Leczenie antyoksydacyjne

Badania ostatnich lat wniosły nowe informacje w nasze zrozumienie patogenezy bielactwa, co pozwoliło na sprecyzowanie najlepszej strategii leczenia choroby obejmującej trzy aspekty: redukcję stresu w melanocytach, regulację reakcji autoimmunologicznej z odtworzeniem tolerancji immunologicznej oraz wspieranie regeneracji melanocytów.

O ile aktualne sposoby leczenia obejmujące fototerapię i miejscowo stosowane immunomodulatory częściowo realizują te cele, nie odpowiadają na nie w pełni. Skutkuje to nieskutecznością podejmowanych działań i potencjalnymi efektami ubocznymi. Brakującym ogniwem wydaje się być przeciwdziałanie uszkodzeniu melanocytów i redukowanie stresu w melanocytach.

Nie dziwi więc, że bada się wpływ różnych substancji o działaniu antyoksydacyjnym na przebieg bielactwa. Przyznać należy, że miejscowe stosowanie witaminy C, E czy miłorzębu Ginkgo biloba, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych wykazywały zmienne efekty. Najwięcej nadziei wiąże się jednak ze stosowaniem Gingko biloba.

Ekstrakt z gingko posiada właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne. W kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 24 pacjentom z postępującym bielactwem podawano ekstrakt z gingko 40 mg 3 x dziennie przez 6 miesięcy, a 18 pacjentom- placebo. U 20 pacjentów leczonych i 8 w grupie kontrolnej powstrzymano postęp choroby, co miało wartość statystyczną. 10 pacjentów leczonych wykazało ponadto pełną repigmentację, podczas gdy w grupie placebo, takich pacjentów było tylko 2. W innym małym badaniu (11 pacjentów) także uzyskano poprawę w zakresie zahamowania postępu choroby. Jednak potrzeba większej liczby badań z udziałem większej liczby pacjentów, aby wyciągnąć obiektywne wnioski.

Testowano ponadto efekty fototerapii bez i z suplementacją mieszanki antyoksydantów składającej się z kwasu alfa- liponowego, witaminy C, E i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych osiągając znamiennie lepsze efekty w grupie otrzymującej suplementację.

Zaobserwowano też, że w miejscach skóry pozbawionej barwnika pacjentów z bielactwem jest niewielka, w stosunku do normalnych tkanek, ilość limfocytów o funkcji regulatorowej Treg. Przez to pozbawione hamującego bodźca limfocyty CD8 są bardziej aktywne. Dlatego jedną ze strategii leczenia bielactwa może być podawanie witaminy D wpływającej korzystnie na podniesienie poziomu Treg. Przeprowadzono nawet badanie, w którym wykazano istotną korelację między niskim poziomem witaminy D a bielactwem. Inne prace z kolei wykazały, że jej suplementacja może być korzystna u pacjentów z bielactwem i niskim poziomem 25(OH) witaminy D.

Związek bielactwa z celiakią

I na koniec przyjrzyjmy się potencjalnemu związkowi bielactwa z celiakią oraz możliwościom leczenia dietą bezglutenową.

Związek ten wydaje się być kontrowersyjny, chociaż wielu już autorów opisało przypadki bielactwa u pacjentów z celiakią. Jednak badania serologiczne pacjentów z bielactwem w kierunku celiakii nie wykazały między nimi żadnej korelacji. Z drugiej strony obserwuje się poprawę u pacjentów z bielactwem i celiakią stosujących dietę bezglutenową.

Dlatego ciekawie przedstawia się wynik badania z udziałem 64 pacjentów z bielactwem i tylu samo bez choroby skóry. Gdy zostali przebadani pod kątem obecności przeciwciał w kierunku celiakii, stwierdzono ich występowanie u 3,1% pacjentów z bielactwem, podczas gdy nie posiadał ich żaden pacjent z grupy kontrolnej. Poprzednie badania wykazywały obecność celiakii u 18% pacjentów z bielactwem (Seyhan i wsp.) lub u żadnego (Volta i wsp.). Opisano natomiast przypadek remisji bielactwa u dziecka z przeciwciałami typowymi dla celiakii po wprowadzeniu diety bezglutenowej, jak również u młodej kobiety (nie badano jej w kierunku celiakii z przyczyn finansowych), u której nie stwierdzano efektów leczenia terapią klasyczną. Po wprowadzeniu diety bezglutenowej już po miesiącu obserwowano miejsca repigmentacji z największą poprawą stwierdzoną w trzecim miesiącu leczenia. Pomimo kontynuowania diety nie udało się jednak osiągnąć pełnej repigmentacji, aczkolwiek osiągnięty postęp był w dużym stopniu zadowalający.

Podsumowanie

  1. Bielactwo jest przewlekłą chorobą skóry o złożonym patomechanizmie.
  2. Skuteczne leczenie powinno obejmować różne potencjalne przyczyny choroby, łącznie ze wsparciem aktywności antyoksydacyjnej melanocytów oraz zwiększeniem aktywności limfocytów o funkcji regulatorowej (np. poprzez wyrównanie niedoboru witaminy D).
  3. Możliwy jest związek bielactwa z celiakią, dlatego zawsze warto przyglądać się innym współistniejącym objawom lub chorobom w rodzinie, a w  uzasadnionych przypadkach kierować pacjentów do dalszej diagnostyki.

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać informacje o nowych artykułach oraz wartościowe informacje związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na newsletter:

Literatura

1.Bishnoi A, Parsad D. Clinical and Molecular Aspects of Vitiligo Treatments. Int J Mol Sci. 2018;19(5):1509. Published 2018 May 18. doi:10.3390/ijms19051509.
2.Nahhas AF, Braunberger TL, Hamzavi IH. Update on the Management of Vitiligo. Skin Therapy Lett. 2019;24(3):1-6.
3.Dell’Anna ML, Mastrofrancesco A, Sala R, Venturini M, Ottaviani M, Vidolin AP, et al. Antioxidants and narrow band-UVB in the treatment of vitiligo: a double-blind placebo controlled trial. Clin Exp Dermatol. 2007;32(6):631–636.
4.Szczurko O, Shear N, Taddio A, Boon H. Ginkgo biloba for the treatment of vitilgo vulgaris: an open label pilot clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2011;11:21.

5.Upala S, Sanguankeo A. Low 25-hydroxyvitamin D levels are associated with vitiligo: a systematic review and meta-analysis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2016;32:181–90.
6.Zhang JZ, Wang M, Ding Y, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism, serum 25-hydroxyvitamin D levels, and risk of vitiligo: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(29):e11506. doi:10.1097/MD.0000000000011506.
7.Wang Y, Li S, Li C. Perspectives of New Advances in the Pathogenesis of Vitiligo: From Oxidative Stress to Autoimmunity. Med Sci Monit. 2019;25:1017-1023. Published 2019 Feb 6. doi:10.12659/MSM.914898.
8.Volta U, Bardazzi F, Zauli D, DeFranceschi L, Tosti A, Molinaro N, et al. Serological screening for coeliac disease in vitiligo and alopecia areata. Br J Dermatol. 1997;136:801–2.
9.Seyhan M, Kandi B, Akbulut H, Selımoğlu MA, Karincaoğlu M. Is celiac disease common in patients with vitiligo. Turk J Gastroenterol. 2011;22:105–6.
10.Rodríguez-García C, González-Hernández S, Pérez-Robayna N, Guimerá F, Fagundo E, Sánchez R. Repigmentation of vitiligo lesions in a child with celiac disease after a gluten-free diet. Pediatr Dermatol. 2011;28:209–10.
11.Shahmoradi Z, Najafian J, Naeini FF, Fahimipour F. Vitiligo and autoantibodies of celiac disease. Int J Prev Med. 2013;4(2):200-203.

Promocja zakończy się za: