Objawy hematologiczne w celiakii- niedokrwistość, małopłytkowość, krwawienia i zakrzepy

Objawy hematologiczne w celiakii- niedokrwistość, małopłytkowość, krwawienia i zakrzepy

utworzone przez | sty 25, 2021 | Celiakia

Spośród objawów pozajelitowych związanych z celiakią, objawy hematologiczne należą do jednych z częstszych. Należą do nich niedokrwistość z niedoboru żelaza, nieprawidłowa liczba płytek krwi, zakrzepy lub krwawienia, niedobór IgA, hiposplenizm oraz chłoniaki. Objawy te mogą stanowić jedyną manifestację choroby, ale, mimo to, powinny stanowić wskazanie do dalszej diagnostyki. Rozpoznanie celiakii stanowi bowiem szansę prawidłowe leczenie wielu pacjentów.

Wstęp

Już dziesięciolecia temu zwracano uwagę na dużą częstość występowania zaburzeń hematologicznych w celiakii. Według publikacji z 1979 roku aż 84% pacjentów z celiakią ma objawy choroby hematologicznej. Chociaż upłynęło tak dużo czasu, a nasza wiedza na temat tej choroby jest coraz większa, wciąż istnieją liczne przypadki nierozpoznanej choroby albo znacznego opóźnienia w postawieniu diagnozy. To dlatego celiakia należy do jednych z częściej nierozpoznawanych chorób przewlekłych na świecie.

Najlepiej kojarzonym zaburzeniem hematologicznym związanym z celiakią jest niedokrwistość.

Niedokrwistość z niedoboru żelaza

Chociaż niedokrwistość w celiakii może mieć różne przyczyny, do najczęstszych należy niedobór żelaza (IDA – iron deficiency anaemia). Badania krwi ujawniają wówczas obniżoną liczbę czerwonych krwinek oraz niski poziom hemoglobiny i hematokrytu, małą objętość krwinki czerwonej (MPV), niski poziom żelaza we krwi, ferrytyny oraz anizocytozę (różne rozmiary krwinek czerwonych). Warto jednak pamiętać, że aż 40% z IDA ma prawidłowe MCV (prawdopodobnie z powodu współistnienia innych niedoborów, o czym będzie też poniżej).

Według różnych danych od 1,8 do ponad 20 % pacjentów z IDA ma celiakię potwierdzoną biopsją. Z kolei aż połowa pacjentów ze świeżo rozpoznaną celiakią ma niedokrwistość. Często cytowany raport z 2005 roku różnicuje częstość występowania celiakii u pacjentów z IDA w zależności od towarzyszących objawów: 2,9-6% pacjentów bezobjawowych ma IDA, ale częstość ta rośnie do 10-15%, jeśli pacjenci ci mają towarzyszące objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Zaburzenia wchłaniania żelaza

Główną przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza jest zaburzenie wchłaniania żelaza, ponieważ to właśnie miejsce wchłaniania tego pierwiastka, bliższa część dwunastnicy, jest często zajęta w przebiegu celiakii. Ciężkość zaburzenia zależy od stopnia uszkodzenia jelita wskazując na mniejszą niedokrwistość i wyższy poziom ferrytyny u pacjentów z celiakią ograniczoną do opuszki dwunastnicy, w przeciwieństwie do pacjentów z zajęciem liczniejszych miejsc jelita cienkiego.

Co ciekawe jednak, anemia ta nie jest wyłącznie związana atrofią kosmków, ponieważ stwierdzano ją także u pacjentów, którzy mają obecne przeciwciała, ale nie wykazano u nich cech atrofii. Powinno więc to być wskazówką, aby badać pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza w kierunku celiakii, a w przypadku obecności przeciwciał charakterystycznych dla celiakii odstawić gluten nie czekając na rozwój pełnego obrazu histologicznego choroby.

Niedokrwistość jednak może towarzyszyć też nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten, w której nie stwierdza się ani obecności przeciwciał, ani zaniku kosmków jelitowych. Objaw ten, a także wiele innych zaburzeń związanych z chorobą opisuję w e-booku „Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten. Choroba, której nie ma?”

Inne przyczyny niedokrwistości

Nieco rzadziej może występować niedobór kwasu foliowego, który prowadzi do niedokrwistości z dużą objętością krwinki czerwonej (ale gdy niedobory dotyczą też żelaza, objętość krwinki czerwonej może być prawidłowa). Ocenia się, że niedobór kwasu foliowego dotyczy 1/5 pacjentów z celiakią.

Natomiast najrzadszą formą niedokrwistości w celiakii wydaje się być niedokrwistość z niedoboru witaminy B12. Wchłanianie tej witaminy zachodzi w końcowym odcinku jelita cienkiego, które jest stosunkowo najrzadziej zajęte w przebiegu choroby.

Należy też liczyć się z obecnością u pacjentów z celiakią tzw. anemii chorób przewlekłych z wysokim poziomem ferrytyny jako markera stanu zapalnego.

Możliwe jest też występowanie anemii aplastycznej w przebiegu celiakii.
Związek między obiema chorobami opiera się na podobnym patomechanizmie z zaangażowaniem autoreaktywnych limfocytów T powodujących uszkodzenie tkanek, w tym wypadku jelita cienkiegi i szpiku kostnego. W literaturze medycznej opisano kilkanaście przypadków anemii aplastycznej (z lub bez niewydolności szpiku kostnego) w przebiegu celiakii, gdzie dieta bezglutenowa okazywała się skutecznym leczenie niedokrwistości. Zmniejsza bowiem ekspozycję na antygeny, które potencjalnie mogą powodować supresję szpiku kostnego.

Krwawienia

Zazwyczaj krwawienia w przebiegu celiakii związane są z dużymi zaburzeniami wchłaniania i niedoborem składników krzepnięcia krwi. Istnieją doniesienia o krwawieniu z przewodu pokarmowego, nosa, dróg moczowych, do pęcherzyków płucnych oraz do mięśni. Głównie związane jest to z niedoborem witaminy K, chociaż niektóre prace sugerują występowanie podobieństwa budowy między czynnikiem XIII zaangażowanym w krzepnięcie a transglutaminazą tkankową. Leczenie polega przede wszystkim na podawaniu witaminy K oraz prowadzeniu diety bezglutenowej.

Zakrzepy

Zakrzepica w obrębie naczyń może być także pierwszą manifestacją celiakii. Najczęściej są to zakrzepy w układzie żylnym- żyłach głębokich kończyn dolnych i górnych, mózgowych, płucnych. Zakrzepy w obrębie tętnic opisywane są rzadziej. Najczęstsze postulowane przyczyny obejmują wysoki poziom homocysteiny, niedobór białka C/S, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych oraz zaburzenia dotyczące płytek krwi.

Chłoniaki

Czynnikiem ryzyka rozwoju chłoniaków jest utrzymująca się atrofia kosmków jelitowych, najczęściej związana z brakiem rozpoznania choroby lub nieprawidłowym leczeniem. Chociaż całkowite ryzyko rozwoju choroby nie jest duże (7 przypadków na 1000 pacjentów z celiakią w ciągu 10 lat), rośnie ono podwójnie w przypadkach utrzymywania się atrofii kosmków, za to zmniejsza- w przypadku regeneracji kosmków (i jest wówczas takie, jak w populacji ogólnej).

Przeczytaj też wpis: „Celiakia i nowotwory„

Zaburzenia funkcjonowania śledziony i podatność na infekcje

Zaburzenia funkcjonowania śledziony (hiposplenizm) mogą stanowić problem pacjentów z celiakią. Może to wynikać z obecności depozytów przeciwciał w śledzionie. W badaniu krwi na hiposplenizm mogą wskazywać ciałka Howell- Jolly lub akantocyty (krwinki czerwone z długimi, ostro zakończonymi wypustkami cytoplazmy). Obecność małej śledziony można też stwierdzić w badaniu USG. Niewielkie badania powiązały hiposplenizm z celiakią, szczególnie oporną na leczenie.

Upośledzenie funkcjonowania śledziony może prowadzić nadpłytkowości oraz zwiększać podatność na zakażenia, szczególnie wywołane przez bakterie otoczkowe, jak Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis. U pacjentów z celiakią rekomendowane są szczepienia przeciw tym bakteriom. Ale podatność na zakażenia może też wynikać z innych czynników: niedożywienia, niedoboru witaminy D, zaburzenia odporności śluzówkowej i jelitowej mikrobioty. Pacjenci z celiakią częściej zapadają na grypę, opryszczkę, zapalenie płuc, gruźlicę oraz infekcję wywołaną przez Clostridium difficile.

Niedobór IgA

Związek między celiakią a niedoborem IgA jest silny, bo dotyczy 2-3% pacjentów z celiakią, a 8% ludzi z niedoborem IgA ma celiakię. U osób z tym niedoborem istnieje podwyższone ryzyko rozwoju innych chorób w obrębie jelita cienkiego, jak choroba Leśniowskiego- Crohna czy lambliozy. Ponadto niedobór IgA skutkuje trudnościami w diagnostyce celiakii, ponieważ badania serologiczne oparte na badaniu przeciwciał w klasie IgA mogą dawać wyniki fałszywie ujemne. To dlatego warto badać przeciwciała w obu klasach, IgA i IgG albo zbadać przeciwciała w klasie IgA i jednocześnie oznaczyć całkowity poziom IgA (szczegóły diagnostyki serologicznej celiakii znajdziesz w TYM wpisie).

Plamica małopłytkowa

Pierwszy opis współistnienia plamicy małopłytkowej z celiakią pochodzi z 1988 roku. Od tego czasu pojawiło się wiele doniesień na ten temat. Wykazano w nich, że obie choroby łączy wspólny autoimmunologiczny mechanizm. W patogenezie celiakii znaczenie ma m.in. aktywność nieswoistego układu immunologicznego, którego częścią są receptory toll- podobne (TLR- toll-like receptors). Wykazano, że przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej aktywują TLR typu 4 znajdujące się na płytkach krwi, co w konsekwencji może prowadzić do ich zniszczenia i małopłytkowości. Chociaż małopłytkowość o podłożu autoimmunologicznym wymaga często leczenia immunosupresyjnego, dieta bezglutenowa może prowadzić do ustąpienia małopłytkowości w ciągu roku.

Gdy przeanalizowano częstość występowania celiakii u pacjentów plamicą małopłytkową, stwierdzono, że występuje ona aż 8 razy częściej w porównaniu do populacji ogólnej. Opóźnienie diagnozy obu chorób jest często zróżnicowane, ale w jednym z doniesień różnica ta wynosiła aż 30 lat. W niemal wszystkich raportach to rozpoznanie celiakii poprzedzało rozpoznanie małopłytkowości. Duże retrospektywne badanie ze Szwecji natomiast wykazało zwiększone ryzyko rozwoju celiakii u pacjentów z wcześniejszą historią plamicy małopłytkowej. Może to potwierdzać hipotezę o wspólnej patogenezie obu chorób o całkiem odmiennych objawach. Opisano też w literaturze kilka przypadków poprawy w zakresie trombocytopenii po zastosowaniu diety bezglutenowej. Warto taką opcję leczenia wziąć pod uwagę szczególnie u pacjentów z obecnymi przeciwciałami sugerującymi celiakię (biopsja często jest u tych pacjentów przeciwwskazana z powodu zagrożenia krwawieniem związanym z małą liczbą płytek krwi).

Podsumowanie

  1. Objawy hematologiczne stanowią częsty, chooć rzadko rozpoznawany problem pacjentów z celiakią.
  2. Ich znajomość stanowi szansę prawidłowej diagnozy dla wielu osób, a tym samym skutecznego leczenia- nie tylko celiakii, ale też innych zaburzeń.

Jeśli intersują Cię zagadnie związane z celiakią, a szczególnie róznorodne objawy i zaburzenia związane z ta chorobą, może też zainteresować Cię ebook „Oblicza celiakii”:

ebook "Oblicza celiakii"

Jeśli spodobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o nowych wpisach na blogu, polecenia wydarzeń i promocji związanych z tematyką strony oraz informacje na tematy związane ze zdrowiem i odzywianiem, zapisz sie na bezpłatny newsletter:

.

Literatura:

1.Edward J Ciaccio, Suzanne K Lewis, Angelo B Biviano, Vivek Iyer, Hasan Garan, and Peter H Green. Cardiovascular involvement in celiac disease. World J Cardiol. 2017 Aug 26; 9(8): 652–666. Published online 2017 Aug 26. doi:  10.4330/wjc.v9.i8.652

2. Guy F. M. Hendrickx, Katia Somers, Yvan Vandenplas. Lane-Hamilton syndrome: case report and review of the literature. European Journal of Pediatrics December 2011, Volume 170, Issue 12, pp 1597–1602

3. Anna Rybak, Bożena Cukrowska, Jerzy Socha, and Piotr Socha. Long Term Follow Up of Celiac Disease—Is Atherosclerosis a Problem? Nutrients. 2014 Jul; 6(7): 2718–2729. Published online 2014 Jul 21. doi:  10.3390/nu6072718

4. Carolyn S. Chen, Ethan U. Cumbler, and Andrzej T. Triebling, Coagulopathy Due to Celiac Disease Presenting as Intramuscular Hemorrhage. J Gen Intern Med. 2007 Nov; 22(11): 1608–1612. Published online 2007 Sep 1. doi:  10.1007/s11606-007-0297-y

5. Nermin Bayar, Göksel Çağırcı, Çağın Mustafa Üreyen, Görkem Kuş, Selçuk Küçükseymen, and Şakir Arslan. The Relationship between Spontaneous Multi-Vessel Coronary Artery Dissection and Celiac Disease. Korean Circ J. 2015 May; 45(3): 242–244. Published online 2015 May 27. doi:  10.4070/kcj.2015.45.3.242

Bielactwo- znaczenie stresu oksydacyjnego w powstawaniu choroby oraz żywieniowe wsparcie leczenia klasycznego

Bielactwo- znaczenie stresu oksydacyjnego w powstawaniu choroby oraz żywieniowe wsparcie leczenia klasycznego

utworzone przez | paź 19, 2020 | Choroby autoimmunologiczne

Bielactwo należy do przewlekłych chorób skóry, które, chociaż nie wiążą się z bólem lub ograniczeniem funkcjonowania, powodują duży dyskomfort pacjentów. Pomimo licznych możliwości leczenia klasycznego, jak dotąd nie udało się opracować skutecznej terapii. Dzisiejszy wpis jest próbą wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw tej choroby oraz, na ich podstawie, możliwości leczenia nastawionego na usuwanie przyczyny.

Bielactwo- co to za choroba?

Bielactwo jest przewlekłą chorobą przebiegającą z występowaniem miejsc skóry lub błon śluzowych pozbawionych barwnika. Dotyczy od 0,5 do 2% populacji. W zależności od przebiegu choroby wyróżnia się postać postępującą lub stabilną (na podstawie aktywności pojawiania się nowych zmian). Zajęcie skóry może być ograniczone lub uogólnione. Aktywną chorobę charakteryzują zmiany skórne przypominające wyglądem confetti, trójbarwne, bez cech stanu zapalnego . Często występuje objaw Köbnera, czyli pojawianie się plam bielaczych w miejscach urazów. Objaw ten koreluje z zajęciem większych obszarów skóry i słabą reakcją na leczenie.

Leczenie choroby opiera się na charakterystyce klinicznej związanej z aktywnością i wielkością obszaru objętego chorobą i obejmuje dwie strategie działania. Pierwsza polega na zahamowaniu pojawiania się nowych miejsc skóry lub błon śluzowych pozbawionych barwnika, czyli na osiągnięciu stabilizacji choroby. Celem drugiej strategii jest przywrócenie prawidłowego zabarwienia miejsc uprzednio zdepigmentowanych.

Przyczyny utraty barwnika

Już wiele teorii próbowało wyjaśnić mechanizm prowadzący do utraty barwnika w melanocytach (komórkach wytwarzających barwnik) skóry. Najważniejsze biorą pod uwagę kwestie podatności genetycznej, autoimmunologiczne uszkodzenie melanocytów, zaburzony status oksydo- redukcyjny i uszkodzenie melanocytów wywołane działaniem wolnych rodników, nasiloną odpowiedź układu współczulnego i związane z tym uszkodzenie melanocytów przez katecholaminy i neurotransmitery.

Niewykluczone, że najbliższy prawdy jest wpływ nie jednego, a wielu czynników prowadzących do wystąpienia choroby. Ale to teoria autoimmunologiczna wydaje się najlepiej wyjaśniać mechanizm uszkodzenia melanocytów. Wykazano, że bielactwo często występuje w parze z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym, jak łysienie plackowate, choroba Hashimoto, anemia złośliwa i cukrzyca typu 1. Dotychczas powiązano około 50 genów związanych z podatnością na bielactwo, z których 90% jest związanych z układem odpornościowym swoistym i nieswoistym, pozostałe z reagowaniem na stres.

Rola limfocytów cytotoksycznych

Autoimmunizacja może być humoralna (z udziałem przeciwciał) lub komórkowa. W przypadku bielactwa przeważa w początkowej fazie mechanizm komórkowy. Dopiero uszkodzenie melanocytów prowadzi do uwolnienia antygenów, przeciw którym produkowane są przeciwciała. W aktywnej chorobie najważniejszy wydaje się być udział limfocytów cytotoksycznych CD8 wykazujących zdolność niszczenia melanocytów. Głównym mediatorem ich działania jest IFNγ, który bezpośrednio hamuje melanogenezę i powoduje apoptozę (zaprogramowaną śmierć) melanocytów. Cytokiny wydzielane w skórze działają jako wczesny sygnał pomagający autoreaktywnym limfocytom zlokalizować  melanocyty poddane działaniu wolnych rodników. Ma to znaczenie, ponieważ naskórek nie posiada naczyń i ten mechanizm pozwala im sprawnie dotrzeć do miejsca uszkodzenia. IFNγ występuje w dużych ilościach w skórze i krwi pacjentów z bielactwem, a spada po skutecznym leczeniu sugerując, że jego badanie może być praktycznym markerem aktywności choroby i odpowiedzi na leczenie.

Klasyczne leki immunosupresyjne, jak steroidy, metotreksat czy azatiopryna, hamujące aktywację i proliferację limfocytów cytotoksycznych, są stosowane w leczeniu choroby, aczkolwiek ich skuteczność w zakresie repigmentacji (czyli ponownego zabarwienia miejsc objętych chorobą) jest różna. Ocena się, że leczenie to pozwala na zahamowanie postępu choroby, ale u 40% pacjentów dochodzi do nawrotu po odstawieniu leków. Sugerować to może udział komórek pamięci bytujących w skórze i odpowiedzialnych za nawroty choroby. Ich aktywność próbuje tłumić się miejscowo stosowanym takrolimusem.

Melanogeneza i rola stresu oksydacyjnego

Melanogneza jest wieloetapowym procesem, w którym powstaje melanina, czyli barwnik skóry. Tyrozynaza jest jednym z enzymów zaangażowanych w ten proces. Kontroluje ona produkcję melaniny poprzez utlenianie aminokwasu tyrozyny, naturalnie występującego fenolu. Niektóre białka powstałe w tym procesie mają nieprawidłową strukturę trzecio- i czwartorzędową i są stopniowo usuwane z komórki. Jednak predyspozycja genetyczna może powodować nieskuteczność ich usuwania i akumulację w melanocytach. Melanogeneza wiąże się też z produkcją wolnych rodników, stąd niewydolność mechanizmów antyoksydacyjnych zwiększa podatność tych komórek na uszkodzenia.

Komórki skóry, w tym melanocyty, są stale eksponowane na działanie stresorów środowiskowych jak  promieniowanie ultrafioletowe oraz różne chemikalia, które dodatkowo zwiększają pulę wolnych rodników tlenowych (ROS). Uważa się, że melanocyty są wyjątkowo wrażliwe na uszkodzenia wywołane czynnikami środowiskowymi i działanie wolnych rodników.

Co uszkadza melanocyty?

Uszkodzenia te mogą wynikać z urazów, stresu, dysfunkcji układu nerwowego, działania leków, ksenobiotyków, zaburzeń hormonalnych, ciąży. Melanocyty w pacjentów z bielactwem mają zwiększoną wrażliwość na stres oksydacyjny z powodu obniżonej aktywności enzymów zaangażowanych w usuwanie wolnych rodników: katalazy i peroksydazy glutationowej. Liczne badania sugerują wpływ kombinacji wewnętrznych defektów melanocytów z wpływem czynników środowiskowych. Fenole z chemikaliów działają jak analogi tyrozyny wewnątrz melanocytów wywołując wysoki poziom stresu w komórce. Może to prowadzić do nasilonej produkcji ROS i pobudzenia układu immunologicznego. Opisano grupę robotników, u których bielactwo rozwinęło się po ekspozycji na substancję z grupy fenoli organicznych, obecną w ich rękawicach. Wspomina się też w piśmiennictwie znaczenie niektórych substancji chemicznych (np. stosowanych w niektórych farbach do włosów czy do barwienia materiałów za skóry), które łączy podobieństwo budowy z tyrozyną czy fenyloalaniną, substratami w procesie melanogenezy.

Leczenie antyoksydacyjne

Badania ostatnich lat wniosły nowe informacje w nasze zrozumienie patogenezy bielactwa, co pozwoliło na sprecyzowanie najlepszej strategii leczenia choroby obejmującej trzy aspekty: redukcję stresu w melanocytach, regulację reakcji autoimmunologicznej z odtworzeniem tolerancji immunologicznej oraz wspieranie regeneracji melanocytów.

O ile aktualne sposoby leczenia obejmujące fototerapię i miejscowo stosowane immunomodulatory częściowo realizują te cele, nie odpowiadają na nie w pełni. Skutkuje to nieskutecznością podejmowanych działań i potencjalnymi efektami ubocznymi. Brakującym ogniwem wydaje się być przeciwdziałanie uszkodzeniu melanocytów i redukowanie stresu w melanocytach.

Nie dziwi więc, że bada się wpływ różnych substancji o działaniu antyoksydacyjnym na przebieg bielactwa. Przyznać należy, że miejscowe stosowanie witaminy C, E czy miłorzębu Ginkgo biloba, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych wykazywały zmienne efekty. Najwięcej nadziei wiąże się jednak ze stosowaniem Gingko biloba.

Ekstrakt z gingko posiada właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne. W kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 24 pacjentom z postępującym bielactwem podawano ekstrakt z gingko 40 mg 3 x dziennie przez 6 miesięcy, a 18 pacjentom- placebo. U 20 pacjentów leczonych i 8 w grupie kontrolnej powstrzymano postęp choroby, co miało wartość statystyczną. 10 pacjentów leczonych wykazało ponadto pełną repigmentację, podczas gdy w grupie placebo, takich pacjentów było tylko 2. W innym małym badaniu (11 pacjentów) także uzyskano poprawę w zakresie zahamowania postępu choroby. Jednak potrzeba większej liczby badań z udziałem większej liczby pacjentów, aby wyciągnąć obiektywne wnioski.

Testowano ponadto efekty fototerapii bez i z suplementacją mieszanki antyoksydantów składającej się z kwasu alfa- liponowego, witaminy C, E i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych osiągając znamiennie lepsze efekty w grupie otrzymującej suplementację.

Zaobserwowano też, że w miejscach skóry pozbawionej barwnika pacjentów z bielactwem jest niewielka, w stosunku do normalnych tkanek, ilość limfocytów o funkcji regulatorowej Treg. Przez to pozbawione hamującego bodźca limfocyty CD8 są bardziej aktywne. Dlatego jedną ze strategii leczenia bielactwa może być podawanie witaminy D wpływającej korzystnie na podniesienie poziomu Treg. Przeprowadzono nawet badanie, w którym wykazano istotną korelację między niskim poziomem witaminy D a bielactwem. Inne prace z kolei wykazały, że jej suplementacja może być korzystna u pacjentów z bielactwem i niskim poziomem 25(OH) witaminy D.

Związek bielactwa z celiakią

I na koniec przyjrzyjmy się potencjalnemu związkowi bielactwa z celiakią oraz możliwościom leczenia dietą bezglutenową.

Związek ten wydaje się być kontrowersyjny, chociaż wielu już autorów opisało przypadki bielactwa u pacjentów z celiakią. Jednak badania serologiczne pacjentów z bielactwem w kierunku celiakii nie wykazały między nimi żadnej korelacji. Z drugiej strony obserwuje się poprawę u pacjentów z bielactwem i celiakią stosujących dietę bezglutenową.

Dlatego ciekawie przedstawia się wynik badania z udziałem 64 pacjentów z bielactwem i tylu samo bez choroby skóry. Gdy zostali przebadani pod kątem obecności przeciwciał w kierunku celiakii, stwierdzono ich występowanie u 3,1% pacjentów z bielactwem, podczas gdy nie posiadał ich żaden pacjent z grupy kontrolnej. Poprzednie badania wykazywały obecność celiakii u 18% pacjentów z bielactwem (Seyhan i wsp.) lub u żadnego (Volta i wsp.). Opisano natomiast przypadek remisji bielactwa u dziecka z przeciwciałami typowymi dla celiakii po wprowadzeniu diety bezglutenowej, jak również u młodej kobiety (nie badano jej w kierunku celiakii z przyczyn finansowych), u której nie stwierdzano efektów leczenia terapią klasyczną. Po wprowadzeniu diety bezglutenowej już po miesiącu obserwowano miejsca repigmentacji z największą poprawą stwierdzoną w trzecim miesiącu leczenia. Pomimo kontynuowania diety nie udało się jednak osiągnąć pełnej repigmentacji, aczkolwiek osiągnięty postęp był w dużym stopniu zadowalający.

Podsumowanie

  1. Bielactwo jest przewlekłą chorobą skóry o złożonym patomechanizmie.
  2. Skuteczne leczenie powinno obejmować różne potencjalne przyczyny choroby, łącznie ze wsparciem aktywności antyoksydacyjnej melanocytów oraz zwiększeniem aktywności limfocytów o funkcji regulatorowej (np. poprzez wyrównanie niedoboru witaminy D).
  3. Możliwy jest związek bielactwa z celiakią, dlatego zawsze warto przyglądać się innym współistniejącym objawom lub chorobom w rodzinie, a w  uzasadnionych przypadkach kierować pacjentów do dalszej diagnostyki.

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać informacje o nowych artykułach oraz wartościowe informacje związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na newsletter:

Literatura

1.Bishnoi A, Parsad D. Clinical and Molecular Aspects of Vitiligo Treatments. Int J Mol Sci. 2018;19(5):1509. Published 2018 May 18. doi:10.3390/ijms19051509.
2.Nahhas AF, Braunberger TL, Hamzavi IH. Update on the Management of Vitiligo. Skin Therapy Lett. 2019;24(3):1-6.
3.Dell’Anna ML, Mastrofrancesco A, Sala R, Venturini M, Ottaviani M, Vidolin AP, et al. Antioxidants and narrow band-UVB in the treatment of vitiligo: a double-blind placebo controlled trial. Clin Exp Dermatol. 2007;32(6):631–636.
4.Szczurko O, Shear N, Taddio A, Boon H. Ginkgo biloba for the treatment of vitilgo vulgaris: an open label pilot clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2011;11:21.

5.Upala S, Sanguankeo A. Low 25-hydroxyvitamin D levels are associated with vitiligo: a systematic review and meta-analysis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2016;32:181–90.
6.Zhang JZ, Wang M, Ding Y, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism, serum 25-hydroxyvitamin D levels, and risk of vitiligo: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(29):e11506. doi:10.1097/MD.0000000000011506.
7.Wang Y, Li S, Li C. Perspectives of New Advances in the Pathogenesis of Vitiligo: From Oxidative Stress to Autoimmunity. Med Sci Monit. 2019;25:1017-1023. Published 2019 Feb 6. doi:10.12659/MSM.914898.
8.Volta U, Bardazzi F, Zauli D, DeFranceschi L, Tosti A, Molinaro N, et al. Serological screening for coeliac disease in vitiligo and alopecia areata. Br J Dermatol. 1997;136:801–2.
9.Seyhan M, Kandi B, Akbulut H, Selımoğlu MA, Karincaoğlu M. Is celiac disease common in patients with vitiligo. Turk J Gastroenterol. 2011;22:105–6.
10.Rodríguez-García C, González-Hernández S, Pérez-Robayna N, Guimerá F, Fagundo E, Sánchez R. Repigmentation of vitiligo lesions in a child with celiac disease after a gluten-free diet. Pediatr Dermatol. 2011;28:209–10.
11.Shahmoradi Z, Najafian J, Naeini FF, Fahimipour F. Vitiligo and autoantibodies of celiac disease. Int J Prev Med. 2013;4(2):200-203.

Przyczyny celiakii bezobjawowej i celiakii z objawami pozajelitowymi

Przyczyny celiakii bezobjawowej i celiakii z objawami pozajelitowymi

utworzone przez | wrz 21, 2020 | Celiakia

Celiakii zazwyczaj towarzyszą objawy związane z upośledzonym wchłanianiem w jelicie cienkim: biegunki, zmęczenie, utrata wagi. Mogą być obecne także inne objawy wskazujące na nieprawidłową pracę przewodu pokarmowego: bóle brzucha, wzdęcia czy uczucie przelewania. Ale istnieje grupa osób, u których celiakię rozpoznaje się wyłącznie poprzez badania przesiewowe (np. dlatego, że celiakię rozpoznano u bliskich krewnych albo mają inną chorobę, która często współwystępuje z celiakią), a które nie manifestują klasycznych objawów choroby. U tych osób stwierdza się celiakię bezobjawową. Dzisiejszy wpis jest próbą wyjaśnienia mechanizmów, które odpowiadają za ten fenomen oraz za występowanie objawów poza przewodem pokarmowym.

Epidemiologia celiakii bezobjawowej

Celiakia bezobjawowa nie należy do rzadkości. Dane z badania National Health and Nutrition Examination Survey wykazały, że zaledwie 17% osób z serologicznie rozpoznaną celiakią ma klasyczne objawy choroby. W badaniu na osobach w podeszłym wieku wykazano, że ponad połowa z nich ma obecne we krwi przeciwciała antygliadynowe, ale zaledwie niewielki procent z tej grupy wykazywał jakiekolwiek objawy ze strony przewodu pokarmowego. Świadczyć to może o wywoływaniu przez gluten stanu zapalnego w jelitach bez wywoływania objawów choroby.

Możliwość występowania bezobjawowej celiakii biorą też pod uwagę zalecenia towarzystw naukowych, które rekomendują skryningowe badania w kierunku celiakii u osób z pewnymi chorobami niezależnie od występowania u nich objawów sugerujących celiakię. Do tej grupy chorych należą m.in. cukrzyca typu 1, zespół jelita drażliwego, choroby tarczycy, choroba Addisona, padaczka, chłoniaki, zaburzenia płodności, choroba Sjögrena, zespół Turnera (wg brytyjskich zaleceń National Institute for Health and Care Excellence z 2009 roku). Rodzi się więc pytanie, dlaczego niektórzy pacjenci, pomimo ewidentnych cech stanu zapalnego, nie cierpią z powodu bólów brzucha, wzdęć i biegunek. Odpowiedzią może być podobne do opioidów działanie pochodnych glutenu maskujące objawy ze strony przewodu pokarmowego. Powoduje to, że celiakia przez wiele lat pozostaje nierozpoznana.

Rola peptydazy dipeptylowej IV

Gliadyna pochodząca ze zbóż glutenowych jest rozkładana przez enzymy przewodu pokarmowego, w wyniku czego powstają immunogenne i działające podobnie do opioidów peptydy. Przykładem takiego peptydu jest gliadymorfina-7 powstała z trawienia alfa- gliadyny. Dalszy rozkład tych peptydów zależy od enzymu peptydazy dipeptylowej IV (DPP IV). Dzięki jego działaniu powstają tripeptydy, które w dalszym ciągu ulegają powolnemu rozkładowi, ale jednocześnie działają jako selektywne inhibitory DPP IV. Im więcej więc powstaje tych tripeptydów tym bardziej dalszy rozkład gliadynomorfin ulega zahamowaniu. Podczas gdy całkowity rozkład gliadyny do pojedynczych aminokwasów zapobiega pobudzaniu układu immunologicznego przez epitopy glutenu u osób genetycznie predysponowanych, niedobór lub brak aktywności DPP IV skutkuje niepełnym rozkładem glutenu. Powoduje to powstanie dużych ilości immunoreaktywnych i działających podobnie do opioidów białek określanych też terminem egzorfin.

Peptydaza dipeptylowa IV pełni określoną rolę w organizmie, m.in. katalizując rozkład inkretyn oraz substancji P (o których więcej będzie za chwilę).

Jednak gliadyna pochodząca z glutenu czy kazeina z mleka wykazują większe powinowactwo substratowe do DPP IV w porównaniu do substancji endogennych, będących naturalnymi substratami dla tego enzymu. Metodą ELISA wykazano, że połączenie DPP IV z gliadyną i kazeiną było na tyle trwałe i mocne, że zapobiegało jego wiązaniu ze specyficznymi przeciwciałami. Tak silne powinowactwo gliadyny do DPP IV może skutkować zwiększeniem ilości nierozłożonych cząsteczek gliadyny o aktywności opioidopodobnej. A to z kolei może powodować brak objawów ze strony przewodu pokarmowego u części chorych.

Opioidy w przewodzie pokarmowym

Opioidy pochodzenia wewnętrznego i zewnętrznego wpływają na czas pasażu jelitowego i opróżnianie żołądka. Od dawna wiadomo, że morfina wydłuża czas pasażu jelitowego, a efekt ten jest odwracalny pod wpływem naloksonu. Również wykazano, że egzorfiny pochodzące z glutenu znacząco wydłużają czas pasażu jelitowego, a podanie naloksonu także ten efekt niweluje. Nowsze badania (np. Urgesi i wsp.) te odkrycia potwierdzają. To m.in. dlatego nie wszyscy pacjenci z celiakią cierpią z powodu biegunek.

Poza wyjaśnieniem braku objawów ze strony przewodu pokarmowego poprzez aktywność opioidopodobną, blokowanie enzymu DPP IV przez gluten może mieć także inne konsekwencje dla zdrowia. Może bowiem wpływać na obecność objawów poza przewodem pokarmowym oraz występowanie innych chorób powiązanych z celiakią, jak też z rozwojem NCGS. Badania ostatnich lat świadczą, że egzorfiny pochodzenia pokarmowego mogą wywierać wpływ na zachowanie, pamięć, odczuwanie bólu. Największy tego rodzaju wpływ wykazano w odniesieniu do kazeiny i egzorfin pochodzących ze szpinaku, rubiskoliny. Co prawda tylko jedno, jak dotąd, badanie zajmowało się wpływem gliadynomorfiny w tym kontekście, ale je potwierdziło (Takahashi i wsp.).

Inne konsekwencje zaburzeń enzymatycznych wywołanych przez gluten

Konsekwencją konkurowania pochodnych gliadyny z substancjami endogennymi o powinowactwo do DPP IV jest także nadmiar tych drugich, które nie są skutecznie rozkładane. Należą do nich hormony jelitowe, tzw. inkretyny : GLP 1 (glukagonopodobny peptyd 1) i GIP (insulinotropowy polipeptyd zależny od glukozy). Są one ważnymi regulatorami metabolizmu glukozy oraz wpływają na funkcjonowanie przewodu pokarmowego. Zwiększają one poposiłkowe wydzielanie insuliny jeszcze zanim dojdzie do wzrostu stężenia glukozy we krwi oraz zmniejszają wydzielanie glukagonu (hormonu działającego antagonistycznie do insuliny, zwiększającego poziom glukozy we krwi). Powodują one także spowolnienie wchłaniania substancji pokarmowych przez zwolnienie opróżniania żołądka i bezpośrednie zmniejszenie pobierania pokarmu. Spożycie węglowodanów zwiększa sekrecję obu inkretyn. Hamowanie ich rozkładu ma działanie anty- cukrzycowe, prawdopodobnie właśnie poprzez spowolnienie czasu pasażu jelitowego.

Od aktywności DPP IV zależy także rozkład substancji P wpływającej na odczuwanie bólu, perystaltykę jelit, zapalenia i zachowania społeczne. Badanie z podwójnie ślepą próbą wykazało, że spożywanie niewielkich ilości glutenu (4,375 g/dzień przez 1 tydzień) znacząco zwiększało jej poziom. Stymuluje ona komórki tuczne do uwalniania mediatorów zapalenia. Jej zwiększone stężenie w przewodzie pokarmowym powoduje ból brzucha i biegunkę, może także być przyczyną zapalenia trzustki z biegunką, wymiotami i bólem brzucha.

Blokowanie DDP IV może też tłumaczyć wiele problemów skórnych obserwowanych u pacjentów z chorobami zależnymi od glutenu. Nawet trądzik pospolity może zależeć od wysokiego poziomu substancji P. Innym przykładem zaburzenia, w którym stwierdza się zahamowanie aktywności DPP IV jest depresja, częsta choroba u pacjentów z celiakią i nieceliakalną nadwrażliwością na gluten (więcej o takim związku przeczytasz we wpisie: Zaburzenia psychiatryczne w celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwośći na gluten ).

Podsumowanie

Prawdopodobnie na szczegółowe wyjaśnienie zjawisk odpowiedzialnych za powstanie celiakii bezobjawowej będziemy musieli jeszcze poczekać. Aczkolwiek koncepcja przedstawiona powyżej może, chociaż częściowo, zjawiska odpowiedzialne za jej rozwój tłumaczyć. Niecałkowite trawienie białek glutenowych z powstaniem glutenomorfin może tłumaczyć brak typowych objawów ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów z chorobami zależnymi od glutenu. Z kolei zahamowanie aktywności DPP IV może powodować rozwój objaw spoza przewodu pokarmowego. Mimo tych trudności należy dążyć do odpowiednio wczesnego rozpoznania celiakii i NCGS oraz wprowadzenia leczenia dietą bezglutenową. Tylko takie działanie daje szansę na zapobiegnie wielu niekorzystnym następstwom w przyszłości.

Jeśli chcesz poznać szerego objawów niezwiązanych z przewodem pokarmowym w przebiegu celiakii, zachęcam do przecytania ebooka:

ebook "oblicza celiakii"

Jeśli zainteresował Cię ten wpis, zapisz się na newsletter, a co tydzień otrzymasz maila z powiadomieniem o nowych wpisach lub ważne informacje na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem:

Literatura

Pruimboom, L., de Punder, K. The opioid effects of gluten exorphins: asymptomatic celiac disease. J Health Popul Nutr 33, 24 (2015). https://doi.org/10.1186/s41043-015-0032-y

Kim NH, Yu T, Lee DH. The nonglycemic actions of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Biomed Res Int. 2014;2014:368703. doi:10.1155/2014/368703

Ramsay DB, Stephen S, Borum M, Voltaggio L, Doman DB. Mast cells in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2010;6(12):772–7.

Zaburzenia płodności kobiet z chorobami autoimmunologicznymi na przykładzie autoimmunologicznych zapaleń tarczycy, celiakii oraz endometriozy

Zaburzenia płodności kobiet z chorobami autoimmunologicznymi na przykładzie autoimmunologicznych zapaleń tarczycy, celiakii oraz endometriozy

utworzone przez | lip 27, 2020 | Celiakia, Choroby autoimmunologiczne

Zaburzenia płodności stanowią istotny problem wśród pacjentek z chorobami autoimmunologicznymi. Przyczyny tego zjawiska są różnorodne i stanowią przedmiot zainteresowania naukowców z różnych dyscyplin. Związek między nimi potwierdziły liczne badania. Wynikać mogą ze stanów zapalnych związanych z chorobą podstawową, leczenia lekami uszkadzającymi gonady czy problemów psychologicznych wynikających z życia z chorobą przewlekłą. Świadomość istnienia tych problemów stanowi klucz do udzielenia efektywnej pomocy parom starającym się o potomstwo. W tym artykule przyglądamy się zaburzeniom płodności kobiet z chorobami autoimmunologicznymi na przykładzie autoimmunologicznych zapaleń tarczycy, celiakii i endometriozy.

Niepłodność- narastający problem

Niepłodność stanowi narastający problem. Od lat 50-tych XX wieku obserwuje się coraz mniejszą płodność par z przyczyn medycznych i niemedycznych. Najważniejszym czynnikiem wpływającym na szanse kobiety na zajście w ciążę jest jej wiek. Pomiędzy 25 a 30 rokiem życia kobiety są największe szanse urodzenia dziecka, które znacząco maleją po przekroczeniu 35 roku życia.

Ocenia się, że aż 10-20 % par nie zna przyczyny swojej niepłodności. Mechanizmy autoimmunologiczne mogą stanowić tło tych problemów- częstość chorób autoimmunologicznych rośnie, a często pozostają one latami nierozpoznane.

Czynnikami, które mogą być przyczyną braku szansy kobiet na ciążę (czyli niepłodności) są: brak owulacji, niedrożność jajowodów czy endometrioza. Obniżona płodność (czyli opóźnienie spodziewanego zajścia w ciążę) może wynikać z wieku, endometriozy, cukrzycy, niewydolności jajników, zespołu policystycznych jajników czy poprzedzających ciążę infekcji dróg moczowo- płciowych. Chociaż terminy niepłodność i obniżona płodność są stosowane wymiennie, oznaczają coś innego: kobiety z obniżoną płodnością mogą zajść w ciążę w sposób naturalny, jednak potrzebne jest w tym celu więcej czasu. W niepłodności szanse naturalnego poczęcia są znacznie mniejsze.

Wpływ procesów autoimmunologicznych na płodność kobiet

Pacjentki z układowymi chorobami autoimmunologicznymi mają mniejszą liczbę potomstwa, niż wynosi średnia w populacji ogólnej. Niektóre z nich nie mają dzieci wcale, inne długo starają się o ciążę, co ostatecznie skutkuje mniejszą liczbą posiadanych dzieci.

Oprócz problemów związanych ze specyficzną chorobą autoimmunologiczną oraz aktywnością układową, kobiety z chorobami autoimmunologicznymi mają podwyższone ryzyko rozwoju przedwczesnej niewydolności jajników (premature ovarian failure- POF) związanej z wyczerpaniem puli pęcherzyków jajnikowych, która istotnie zmniejsza szanse kobiety na posiadanie potomstwa.

Procesy autoimmunologiczne mogą wpływać też na zapłodnienie, zagnieżdżenie zarodka oraz rozwój łożyska. Jednak mechanizmy patogenetyczne, które za tym stoją, pozostają niepewne i raczej w sferze spekulacji z powodu braku odpowiednich badań. Większość dostępnych danych na ten temat pochodzi z badań eksperymentalnych na zwierzętach albo z badań z udziałem kobiet, ale bez grupy kontrolnej, z niejednorodną grupą pacjentek i z różnymi typami zaburzeń płodności.

Liczba posiadanych dzieci może być związana z chorobami narządowo- specyficznymi, jak zapalenie tarczycy czy celiakia albo z endometriozą, która szczególnie często dotyczy kobiet z układowymi chorobami autoimmunologicznymi.

Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Najwięcej danych istnieje na temat związków między zaburzeniami płodności a autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy. Obecność chorób tarczycy jest zdecydowanie częstsza wśród niepłodnych kobiet w porównaniu do kobiet bez zaburzeń płodności. Szczególnie przeważa wśród kobiet z endometriozą czy przedwczesną niewydolnością jajników.

Obie choroby z tej grupy: choroba Hashimoto i choroba Graves Basedowa występują z częstością 5-15% wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym. Autoprzeciwciała związane z chorobami tarczycy występują 5-10 razy częściej wśród kobiet, niż wśród mężczyzn, często nawet zanim dojdzie do pełnoobjawowej dysfunkcji tarczycy.

Najważniejszym czynnikiem związanym z tarczycą wpływającym na żeński układ rozrodczy jest ilość krążących hormonów tarczycy. Dysfunkcja tarczycy sama w sobie wpływa funkcje jajników oraz na działanie osi podwzgórze- przysadka. Powierzchnia nabłonka jajników oraz oocyty pęcherzykowe posiadają na swoich powierzchniach receptory dla TSH oraz dla hormonów tarczycy (TRalfa1 i TRbeta1). Receptory te wykryto też w endometrium. T3, czyli aktywna forma hormonów tarczycy, moduluje działanie FSH i LH (hormonów przysadkowych- gonadotropin- regulujących wydzielanie hormonów płciowych) .

Niedobór hormonów tarczycy, szczególnie T3, może więc wpływać niekorzystnie na płodność. Dodatkowo niedobór ten sprzyja niskim poziomom globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i zwiększeniu wydzielania prolaktyny (PRL): 46% kobiet z niedoczynnością tarczycy ma hiperprolaktynemię. Ta z kolei upośledza pulsacyjną sekrecję GnRH- hormonu podwzgórzowego uwalniającego gonadotropiny, powoduje niewystarczającą sekrecję progesteronu przez ciałko żółte, skąpe lub brak miesiączki oraz policystyczne jajniki przy bardzo wysokich wartościach PRL. Wysokie poziomy PRL obniżają poziomy estrogenów u kobiet i są przyczyną skrócenia drugiej, lutealnej, fazy cyklu. Niskie poziomy progesteronu powodują problemy z zagnieżdżeniem zarodka i wczesną utratę ciąży.

Autoimmunologiczne zapalenia tarczycy często współwystępują z endometriozą i zespołęm policystycznych jajników. Obecność przeciwciał tarczycowych powiązano z nawracającymi utratami ciąży, przedwczesną niewydolnością jajników oraz niepowodzeniami zapłodnienia in vitro. Mogą one być przyczyną upośledzenia różnicowania macicznych limfocytów T w kierunku limfocytów T regulatorowych, co jest kluczowe dla zachowania płodności.

Celiakia a płodność

Zaburzenia płodności są częstym powikłaniem nierozpoznanej lub nieleczonej celiakii. Ocenia się, że nawet 4% kobiet z zaburzeniami płodności może mieć nierozpoznaną celiakię, chociaż sam mechanizm takiego związku nie został jednoznacznie ustalony. Bierze się pod uwagę znaczenie niedoboru składników odżywczych albo mechanizmy bezpośrednio związane z układem odpornościowym. Możliwe, że przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej wiążą się z transglutaminazą obecną w łożysku upośledzając jego funkcję. Bierze się pod uwagę także znaczenie mutacji genetycznych sprzyjających tworzeniu mikrozakrzepów. Ostatnie badania wskazują na rolę genetycznie uwarunkowanej trombofilii związanej z obecnością wariantu 4G PAI-1 (inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1) u pacjentek z celiakią i wczesną utratą ciąży.

Ważna informacja jest taka, że po diagnozie celiakii i z czasem leczenia dietą bezglutenową zaburzenia te ustępują i częstość poronień ulega zmniejszeniu.

Endometrioza- czy to choroba autoimmunologiczna?

Endometrioza należy do najczęstszych (obok mięśniaków macicy) chorób ginekologicznych wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym. Ocenia się, że endometrioza dotyczy 1 na 10 kobiet między 30 a 50 rż. Rozpoznaje się ją, gdy stwierdzi się obecność tkanki podobnej do endometrium poza jamą macicy. Dokładne przyczyny tej choroby nie zostały, jak dotąd, ustalone. Jedna z teorii mówi o wstecznej menstruacji powodującej wszczepy komórek endometrium wzdłuż jajowodów. Tyle, że wsteczna menstruacja występuje u wielu zdrowych kobiet, co niekoniecznie kończy się endometriozą.

Istnieje coraz większa baza danych na temat licznych zaburzeń o podłożu immunologicznym u tych kobiet. Najnowsza teoria na temat przyczyn endometriozy łączy mechanizm autoimmunologiczny i zapalny z podatnością genetyczną. W zdrowym organizmie odpowiedź zapalna oczyszcza jamę otrzewnową ze wszczepów endometrium. Zaburzenia pracy układu immunologicznego upośledzają ten proces. Jest to przyczyną reakcji zapalnej, która nie tylko sprzyja implantacji komórek endometrium poza macicą, ale też jej proliferacji.

Endometrioza jest chorobą estrogenozależną. Wszczepy endometrium pozostają pod wpływem zmian poziomów estrogenów, mogą rosnąć i krwawić, jak endometrium w czasie menstruacji. Jest to przyczyną zapalenia i podrażnienia tkanek otaczających, także zrostów. Wszczepy endometrium mogą powodować niedrożność jajowodów. Towarzyszący stan zapalny może uszkadzać komórkę jajową i upośledzać jej wędrówkę wzdłuż jajowodów. Ocenia się, że aż 40% niepłodnych kobiet ma endometriozę. Aktualne leczenie opiera się połączeniu leczenia farmakologicznego i chirurgicznego.

Rezultaty dużych badań wskazują jednak na silny związek między endometriozą a chorobami autoimmunologicznymi: SLE, zespołem Sjogrena, RA, celiakią, stwardnieniem rozsianym, zapalnymi chorobami jelit. 40-60% pacjentek z endometriozą posiada różne autoprzeciwciała, najczęściej przeciwciała przeciwjądrowe ANA, przeciw mięśniom gładkim SMA i antyfosfolipidowe APA. Prawdopodobnie więc pacjentki z endometriozą wymagają podejścia wielokierunkowego, ale też nastawionego na wsparcie funkcjonowania organizmu na optymalnym poziomie.

Zaburzenia płodności u kobiet z chorobami autoimmunologicznymi- wnioski

1. Zaburzenia płodności mogą być problemem kobiet w wieku reprodukcyjnym z chorobami autoimmunologicznymi.
2. Zarówno choroba Hashimoto, jak i celiakia oraz endometrioza mogą upośledzać zdolności kobiet do zajścia i donoszenia ciąży.
3. Celem leczenia w chorobach autoimmunologicznych powinna być nie tylko remisja choroby podstawowej, ale też troska o utrzymanie czy przywrócenie płodności (np. poprzez unikanie stosowania leków negatywnie wpływających na płodność). Szanse powodzenia mogą zależeć od holistycznego podejścia do leczenia nastawionego na odzyskanie optymalnego funkcjonowania organizmu.
4. Zasadą powinno być planowanie ciąży w okresie remisji chorób autoimmunologicznych oraz unikanie stosowania leków potencjalnie teratogennych w tym czasie.

Jeśli podobał Ci się ten artykuł i chcesz otrzymywać powiadomienia o kolejnych, polecenia ciekawych książek oraz wskazówki na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na newsletter:

Literatura

Khizroeva J et al. Infertility in women with systemic autoimmune diseases. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, https://doi.org/10.1016/j.beem.20119.101369.

Somers EC, Marder W. Infertility – Prevention and Management. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43(2):275-285. doi:10.1016/j.rdc.2016.12.007

Haller-Kikkatalo K, Salumets A, Uibo R. Review on autoimmune reactions in female infertility: antibodies to follicle stimulating hormone. Clin Dev Immunol. 2012;2012:762541. doi:10.1155/2012/762541

Korevaar TIM, Mínguez-Alarcón L, Messerlian C, et al. Association of Thyroid Function and Autoimmunity with Ovarian Reserve in Women Seeking Infertility Care. Thyroid. 2018;28(10):1349-1358. doi:10.1089/thy.2017.0582

Freeman HJ. Endocrine manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol. 2016;22(38):8472-8479. doi:10.3748/wjg.v22.i38.8472

Bariera jelitowa w celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

Bariera jelitowa w celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

utworzone przez | lip 13, 2020 | Celiakia, Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Przewód pokarmowy stanowi miejsce interakcji pomiędzy gospodarzem a środowiskiem zewnętrznym. Szczególną rolę pełni w nim bariera jelitowa uczestnicząc w procesach trawienia, wchłaniania i metabolizmu. Pozwala ona na pasaż i absorpcję składników pokarmowych, a jednocześnie decyduje o kontakcie pomiędzy antygenami obecnymi w świetle jelita a układem immunologicznym zapobiegając ich przechodzeniu do głębszych warstw jelita. Składniki pokarmowe stanowią ważny regulator jej działania. Jak więc spożywany gluten zmienia jej działanie u pacjentów z celiakią i nieceliakalną nadwrażliwością na gluten?

Bariera jelitowa- co to jest?

Bariera jelitowa pełni kluczową rolę w ochronie organizmu przed patogenami i możliwymi szkodliwymi substancjami pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego. Składa się ze śluzu i nabłonka oraz blaszki właściwej leżącej poniżej. W utrzymaniu jej prawidłowej funkcji kluczową rolę odgrywają komórki układu immunologicznego, składniki mikrobioty jelitowej oraz peptydy o działaniu przeciwbakteryjnym.

Opis, jak zbudowana jest bariera jelitowa, znajdziesz we wpisie: Czy znasz swoje jelito cienkie? 4 powody, dla których warto!

Gluten i choroby glutenozależne

Choroby glutenozależne są grupą chorób, które łączy ekspozycja na gluten jako czynnik wywołujący chorobę. Zalicza się do nich celiakię, ataksję glutenową i opryszczkowe zapalenie skóry o podłożu autoimmunologicznym, alergię na pszenicę oraz nieceliakalną nadwrażliwość na gluten/pszenicę o prawdopodobnym mechanizmie związanym z układem odpornościowym (zobacz TUTAJ).

Gluten jest złożonym białkiem obecnym w pszenicy, jęczmieniu, życie i ich pochodnych. Składnikami glutenu, które odgrywają szczególną rolę w wywoływaniu chorób zależnych od glutenu, są gliadyny. Są to peptydy rozpuszczalne w alkoholu, zawierające duże ilości glutaminy i proliny, odporne na trawienie w przewodzie pokarmowym. Częściowe trawienie gliadyny przebiega z utworzeniem dwóch najlepiej poznanych peptydów:

  • peptydu złożonego z 33 aminokwasów, który inicjuje silną odpowiedź układu immunologicznego swoistego oraz
  • peptydu złożonego z 25 aminokwasów, który bezpośrednio może indukować produkcję Il-15 w enterocytach i komórkach dendrytycznych zapoczątkowując aktywację układu immunologicznego nieswoistego.

Już sama obecność gliadyny wystarcza, aby zmienić właściwości bariery jelitowej. Stwierdzono, że w obecności gliadyny zmniejsza się poziom przezbłonowego oporu elektrycznego (TEER) i zwiększa przepuszczalność dla dekstranu. Drago i wsp. wykazali, że ekspozycja wycinków dwunastnicy pobranych od pacjentów z celiakią na gliadynę powoduje zwiększoną sekrecję zonuliny, zmniejsza TEER, podczas gdy w wycinkach pobranych od pacjentów z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten wzrost stężenia zonuliny był tylko przejsćiowy, a TEER nie uległ zmianie.

Gluten u pacjentów z celiakią

U osób podatnych genetycznie peptydy pochodzące ze spożytego glutenu przekraczają barierę jelitową i są deamidowane przez tkankową transglutaminazę (TG2) w blaszce właściwej. Zwiększa to ich powinowactwo do cząsteczek HLA-DQ2/DQ8 na powierzchni komórek prezentujących antygen. Te haplotypy układu HLA odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej poprzez prezentację immunogennych peptydów glutenu specyficznym komórkom CD4+. Te natomiast, pobudzone, wydzielają szereg cytokin, w tym IFNγ i IL-21. To uruchamia kaskadę zdarzeń prowadzącą do uszkodzenia błony śluzowej, która ostatecznie doprowadza do atrofii kosmków jelitowych. To dlatego dieta bezglutenowa jest jedynym dostępnym obecnie leczeniem, ponieważ jest pozbawiona antygenu stymulującego kaskadę immunologiczną i uszkodzenie nabłonka jelitowego.

Bariera jelitowa w celiakii

Pierwsze dane o uszkodzeniu bariery jelitowej w celiakii pochodzą z lat 70-tych XX wieku. Wówczas badano przesiąkliwość jelit poprzez analizę wydalania z moczem różnych cukrów po ich wchłonięciu w jelicie. Pacjentów z celiakią cechowała zwiększona przesiąkliwość jelita dla dwusacharydów, a zmniejszona dla cukrów prostych (np. test laktuloza/mannitol), a spożycie glutenu jeszcze tę dysproporcję potęgowało. Zaobserwowano też mniej połączeń ścisłych albo uszkodzone połączenia ścisłe w jelicie cienkim dzieci z aktywną celiakią, czego nie stwierdzano u dzieci zdrowych. Dzieci z celiakią na diecie bezglutenowej odbudowywały architekturę połączeń ścisłych. Potwierdza to ocena elektrycznych właściwości bariery jelitowej: pacjentów z aktywną celiakią cechuje 50% zmniejszenie oporu bariery jelitowej, podczas gdy po wprowadzeniu diety bezglutenowej obserwowano znaczącą, choć częściową, poprawę. Wyniki te świadczą o znaczących zaburzeniach funkcjonowania połączeń ścisłych w aktywnej postaci choroby, które zmniejszają się na diecie bezglutenowej. Aczkolwiek pacjenci leczeni nie osiągają wyników stwierdzanych wśród osób zdrowych.

Badania genetyczne powiązały kilka genów związanych z barierą jelitową z celiakią sugerując potencjalny genetyczny defekt funkcjonowania tej bariery. Zakrojone na szeroką skalę badania ujawniły 39 miejsc w genomie związanych z celiakią, poza najlepiej poznanymi genami HLA- DQ2 i HLA- DQ8. Należą tu geny takie jak LPP, C1orf106 i PTPRK, które odgrywają rolę w utrzymaniu integralności bariery jelitowej.

Bariera jelitowa w nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

Na temat bariery jelitowej w nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten (NCGS) istnieją sprzeczne dane. Pierwsze badanie na ten temat wykazało znaczące zmniejszenie stosunku laktuloza/mannitol w porównaniu z pacjentami z celiakią czy osobami zdrowymi, szczególnie w zakresie przesiąkliwości międzykomórkowej. Nowsze badania sugerują, że pacjentów z NCGS cechuje większa ekspresja białka klaudyna- 4 (składnika bariery jelitowej), ale nie klaudyn 1-3, zonuliny czy okludyny. Ponadto stwierdzono zmniejszenie TEER pod wpływem gliadyny w wycinkach pobranych od pacjentów NCGS.

Chociaż nie stwierdza się u tych pacjentów ciężkich uszkodzeń błony śluzowej w jelicie cienkim, obniżenie oporu bariery jelitowej było porównywalne z wynikami uzyskanymi z badania bioptatów pobranych od pacjentów z celiakią.

Fritscher-Ravens i wsp. wykonali badanie endomikroskopowe z dożylnym podaniem fluorosceiny , w którym wykazali defekty nabłonka jelitowego i wyciek fluorosceiny u pacjentów z NCGS zaledwie kilka minut po ekspozycji na pszenicę oraz zwiększenie ekspresji klaudyny-2, białka tworzącego pory.

Upośledzona bariera jelitowa może przyczynić się do rozwoju NCGS poprzez interakcje między jelitową mikrobiotą a krążeniem systemowym. Zaobserwowano zwiększony poziom białek wiążących lipopolisacharydy oraz receptora sCD14 u pacjentów z NCGS, a także zwiększony poziom przeciwciał przeciw flagellinie, co wskazuje na zwiększoną translokację produktów pochodzenia bakteryjnego do krążenia. Świadczy to o związku między translokacją bakterii przez nieszczelną barierę jelitową a aktywacją odpowiedzi układu odpornościowego. Zmiany te ustępowały po wycofaniu z diety pszenicy, żyta i jęczmienia, co dodatkowo potwierdza sprawczą rolę glutenu w wywoływaniu zaburzeń związanych z chorobą.

Bariera jelitowa jako cel leczenia chorób zależnych od glutenu

Jak dotąd najwięcej uwagi w tym kontekście poświęcono zonulinie- gliadyna pobudza jej aktywność i zwiększa przesiąkliwość jelitową.

Dużo uwagi aktualnie poświęca się badaniom nad inhibitorem zonuliny- octanem larazotydu AT1001. W badaniach in vitro wykazano, że hamował on rearanżację połączeń ścisłych i tym samym chronił przed zwiększoną przepuszczalnością indukowaną ekspozycją na gliadynę. Dotychczasowe badania kliniczne dawały jednak sprzeczne rezultaty, stąd nie ma pewności co do przyszłości tej substancji w leczeniu pacjentów z celiakią czy NCGS. Jak na razie też nie ma innego kandydata, stąd dieta bezglutenowa pozostaje jedynym leczeniem w obu chorobach.

Temat bariery jelitowej oraz wyjaśnienie szczegółowych mechanizmów związanych z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten zostały opisane w e-booku „Nieceliakalna nawrażliwość na gluten. Choroba, której nie ma?”:

Ebook "nieceliakalna nadwrażliwość na gluten"

Jeśli zainteresował Cię ten wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o nowych wpisach na blogu, polecenia wydarzeń i promocji związanych z tematyka strony oraz informacje na tematy związane ze zdrowiem i odzywianiem, zapisz sie na bezpłatny newsletter:

.

Literatura:

Cardoso-Silva, D.; Delbue, D.; Itzlinger, A.; Moerkens, R.; Withoff, S.; Branchi, F.; Schumann, M. Intestinal Barrier Function in Gluten-Related Disorders. Nutrients 2019, 11, 2325.

Schumann, M; Kamel, S; Pahlitzsch, M.-L.; Lebenheim, L; May, C; Krauss, M; Hummel, M; Daum, S.;Fromm, M; Schulzke, J.-D. Defective tight junctions in refractory celiac disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1258, 43-51.

Hallon, J.; Puppa, E.L.; Greenwald, B.; Goldberg, E.; Guerrerio, A.; Fasano, A. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients 2015, 7, 1565-1576.

Sapone, A.; Lammers, K.M.; Casolaro, V.; Cammarota, M.; Giuliano, M.T.; De Rosa, M.; Stefanile, R.; Mazzarella, G.; Tolone, C.; Russo, M.I.; et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten associated conditions: Celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011, 9, 23.