Zonulina budzi w ostatnich latach naszą dużą ciekawość. Każdy, kto słyszał o zespole jelita przesiąkliwego, słyszał też pewnie o zonulinie. Nic dziwnego, że badanie tego markera pojawiło się w ofercie dużych laboratoriów, a pacjenci coraz chętniej ją oznaczają. Dlatego zebrałam informacje na jej temat- co warto wiedzieć o zonulinie i kiedy ją badać.
Zwiększona przepuszczalność jelitowa, obok podatności genetycznej i wpływów środowiskowych, stanowi istotny element w patogenezie przewlekłych chorób zapalnych, takich jak alergie, choroby autoimmunologiczne i metaboliczne. Od lat 50- tych dwudziestego wieku obserwuje się rosnącą ilość zachorowań na te choroby.
Czynnik genetyczny jest niezbędny do rozwoju tych chorób, ale samodzielnie niewystarczający do zainicjowania reakcji autoimmunologicznej. Istotną rolę w uruchamianiu genów podatności na te choroby odgrywają czynniki środowiskowe. Czynniki te to m.in. zmiany stylu życia, sposób urodzenia i karmienia w okresie noworodkowym i niemowlęcym, stosowanie antybiotyków i sposób jedzenia charakterystyczny dla krajów rozwiniętych. Wpływają one na skład mikrobioty i tym samym na rozwój przewlekłych chorób zapalnych.
Trzecim czynnikiem niezbędnym do uruchomienia tego procesu jest uszkodzenie bariery jelitowej i zwiększenie jej przepuszczalności.
Czy znasz swoje jelito cienkie? 4 powody, dla których warto!
Gdy jelito przecieka, czyli o nieszczelnej barierze jelitowej
Zonulina jest modulatorem połączeń ścisłych warunkujących szczelność bariery jelitowej
Zonulina po raz pierwszy została opisana przez Alessio Fasano. Swoją nazwę zawdzięcza toksynie Zonula occludens pochodzącej od Vibrio cholerae, do której jest podobna. Fasano stwierdził zwiększoną ekspresję zonuliny w tkankach jelita w nieleczonej fazie celiakii. Przewidział też w 2000 roku, że zonulina ma zdolność otwierania połączeń ścisłych w jelicie cienkim, co skutkuje zwiększeniem przepuszczalności bariery jelitowej. Prowadzi to do przechodzenia przez ścianę jelita do krążenia antygenów, które pobudzając układ immunologiczny są zdolne do wzbudzenia reakcji zapalnej. W ten sposób mogą powstać choroby takie jak alergie pokarmowe, choroby autoimmunologiczne, choroby zapalne jelit. W chorobach tych potwierdzono zwiększone uwalnianie zonuliny.
Kiedy można spodziewać się podwyższonego poziomu zonuliny?
Dotychczas stwierdzono wiele chorób i stanów, w których poziom zonuliny jest podwyższony.
Stwierdzono, że stężenie zonuliny zarówno we krwi jak i w stolcu wzrasta ostrej fazie choroby Leśniowskiego- Crohna, jednak nie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Może to świadczyć o odmiennym mechanizmie powstawania obu chorób i innym wpływie zaburzeń mikrobioty jelitowej na ich rozwój. W obu chorobach w ostrej fazie stwierdza się natomiast podwyższenie poziomu kalprotektyny. Chociaż jednak jej poziom wskazuje na stan zapalny w jelicie, to nie świadczy o uszkodzeniu bariery jelitowej. Oba więc markery dostarczają nieco innych informacji.
Co ciekawe, stężenie zonuliny jest również podwyższone u palaczy papierosów niezależnie od stanu zapalnego jelit. Jak wiemy, palenie tytoniu jest silnie negatywnym czynnikiem wpływającym na stan naszego zdrowia. Jest również jednym z czynników ryzyka chorób zapalnych jelit. Silnie wpływa na stan mikrobioty jelitowej.
Bariera jelitowa może zostać uszkodzona przez wiele potencjalnych czynników: stres fizyczny (jak intensywne czy długotrwające ćwiczenia fizyczne) i emocjonalny, zaburzenia mikrobioty, długoterminowe leczenie NLPZ (niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, jak Ketonal, Ibuprofen, Diclofenak), niewłaściwa dieta, alkohol lub reakcja autoimmunologiczna przeciw elementom bariery.
Czynniki środowiskowe, takie jak jedzenie, mogą w istotny sposób wpływać na barierę jelitową. Składnikiem o potwierdzonej zdolności rozszczelniania połączeń ścisłych w jelicie jest gluten. Działa on w ten sposób u wszystkich, niezależnie od obecności chorób zależnych od glutenu. Różnica jednak polega na długości trwania tego zjawiska: u osób zdrowych są to minuty, u chorych z celiakią i NCGS- godziny i dni.
Zonulina nie jest jedynym markerem służącym do oceny stanu bariery jelitowej, ale obecnie najłatwiej dostępnym.
Niestety ma ono pewne ograniczenia.
Wady zonuliny jako markera zespołu przesiąkliwego jelita
Poziom zonuliny we krwi jest bardzo zmienny. Badając próbki krwi w odstępach czasu uzyskuje się różne wyniki. Trudno wiec jednoznacznie stwierdzić, jaki jest jej poziom. Ponadto porównując wyniki oznaczenia zonuliny z testem mannitol/laktuloza otrzymano rozbieżne wyniki u pacjentów z cukrzycą typu 1. Powoduje to, że oznaczanie zonuliny w codziennej praktyce jest mało przydatne.
Przemawia za tym jeszcze inne zjawisko.
Zonulina jest białkiem, które uwolnione z nabłonka jelitowego jest rozpoznawane przez jelitowy układ immunologiczny. W wyniku takiej prezentacji antygenu produkowane są przeciwciała przeciw zonulinie. One z kolei wiążą się z zonuliną, co powoduje, że jej poziom we krwi zmniejsza się.
Dlatego uwagę zwraca się raczej na możliwość badania specyficznych przeciwciał przeciw zonulinie, których poziom we krwi pozostaje stabilny.
Gdy przebadano pacjentów z celiakią świeżo rozpoznanych lub niestosujących diety bezglutenowej stwierdzono u 1/3 podwyższone poziomy zonuliny , a u 2/3- przeciwciała przeciw zonulinie. Poziom przeciwciał normalizował się w ciągu 3-6 miesięcy po wprowadzeniu diety bezglutenowej. To dlatego właśnie badanie przeciwciał przeciw zonulinie może dać nam obiektywny wgląd w stan bariery jelitowej.
W ciągu ostatnich kilku lat stwierdzono podwyższone poziomy zonuliny we krwi pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2, zespołem metabolicznym, zespołem policystycznych jajników. Stężenie zonuliny korelowało z podwyższonym poziomem glukozy, zaburzeniami lipidowymi, insulinoopornością i stanem zapalnym.
Inna rola zonuliny
Na podstawie badań stwierdzono, że otyłe dzieci z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) cechuje wyższy poziom zonuliny w porównaniu do otyłych dzieci bez stłuszczenia wątroby. Przy czym poziom zonuliny odpowiadał poziomowi stłuszczenia wątroby. Natomiast zwiększone uwalnianie zonuliny z trzewnej tkanki tłuszczowej i wątroby może tłumaczyć podwyższony poziom tego markera w otyłości niezależnie od stłuszczenia wątroby. Nawet im większy obwód brzucha tym wyższego stężenia zonuliny we krwi możemy się spodziewać.
Podobne zależności ustalono dla haptoglobiny, białka produkowanego głównie w wątrobie i znanego ze swojego związku z hemoglobiną. Tworzą razem stabilny kompleks zapobiegający uszkodzeniu tkanek przez tlen zawarty w hemoglobinie. Dodatkowo haptoglobina ma działanie przeciwzapalne. Poziom haptoglobiny rośnie w otyłości, nadciśnieniu tętniczym, hiperglikemii i zespole metabolicznym. Stąd haptoglobina służy jako wskaźnik obecności tych zaburzeń. Otyłość i zespół metaboliczny są stanem zapalnym o małym nasileniu, co potwierdza współistnienie podniesionego poziomu haptoglobiny i CRP, czyli białka stanu zapalnego. Obserwacje wskazują, że poziom zonuliny dostarcza podobnych informacji i jest podniesiony w otyłości, hiperlipidemii i hiperglikemii. Stąd zonulinę należy raczej traktować jako marker tych zaburzeń, a nie tylko zwiększonej przepuszczalności bariery jelitowej.
Musimy też pamiętać, że zonulina jest wydzielana nie tylko przez wątrobę i komórki nabłonka jelitowego, ale także tkankę tłuszczową, mózg, serce, komórki układu immunologicznego, płuca, nerki i skórę. Tak więc podwyższony poziom zonuliny na krwi nie wskazuje na jej źródło- niekoniecznie pochodzi z jelit i nie zawsze jest markerem uszkodzenia bariery jelitowej.
Aktualnie w piśmiennictwie określa się zonulinę markerem złego stanu zdrowia i jej badanie może dostarczyć informacji o rokowaniu w kontekście chorób metabolicznych i sercowo- naczyniowych, podobnych, jakie uzyskujemy na podstawie badania haptoglobiny.
Podsumowanie
- Badanie zonuliny, m.in. z powodu zmiennego poziomu we krwi, nie jest dobrym markerem oceniającym szczelność bariery jelitowej, chociaż w wielu chorobach, np. autoimmunologicznych przebiegających z przesiąkliwym jelitem jej poziom jest podwyższony
- Istnieją inne niż jelitowe źródła zonuliny, co powoduje, że nie można stwierdzić jej pochodzenia w razie podwyższonej wartości
- Podwyższone stężenie zonuliny we krwi jest wskaźnikiem stanu zapalnego o małym nasileniu, zespołu metabolicznego, nadciśnienia tętniczego, hiperglikemii i jako taki dostarcza podobnych informacji do badania poziomu haptoglobiny
Żródło:
1.Karin Malíčková i wsp. Fecal zonulin is elevated in Crohn’s disease and in cigarette smokers. Pract Lab Med. 2017 Dec; 9: 39–44.
2. Aristo Vojdani i wsp. Fluctuation of zonulin levels in blood vs stability of antibodies. World J Gastroenterol. 2017 Aug 21; 23(31): 5669–5679.
3. Bodil Ohlsson i wsp. Higher Levels of Serum Zonulin May Rather Be Associated with Increased Risk of Obesity and Hyperlipidemia, Than with Gastrointestinal Symptoms or Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2017 Mar; 18(3): 582.
