Ostatni wpis poświęcony był informacjom ogólnym na temat histaminy: co to jest, gdzie występuje, jakie są naturalne mechanizmy chroniące przed jej nadmiarem. Dzisiaj idziemy krok do przodu w kierunku poznania nietolerancji histaminy, a mianowicie przyjrzymy się zależności między nietolerancją histaminy a aktywnością DAO oraz przyczynom najczęstszych zaburzeń.
Nietolerancja histaminy a aktywność DAO
Główną barierą chroniącą przed działaniem ogólnoustrojowym histaminy stanowi enzym DAO w jelitach, który zapobiega przechodzeniu histaminy do krążenia. Upośledzona aktywność DAO skutkuje zwiększonym jelitowym wychwytem histaminy i zwiększeniem jej stężenia we krwi. Szereg badań klinicznych powiązało niski poziom DAO z objawami nietolerancji histaminy, głównie bólami głowy, zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego i problemami skórnymi.
Z powodu różnorodnego obrazu klinicznego nietolerancji histaminy trudno ocenić częstość jej występowania (na pewno długo pozostawała niedoszacowana, a objawy wynikające z tego zaburzenia nie były właściwie interpretowane). Aktualnie ocenia się, że problem może dotyczyć około 1% populacji, a przy czym dominują (80%) osoby w wieku średnim.
Przyczyny nietolerancji histaminy
Nietolerancja histaminy może mieć charakter wrodzony lub nabyty- wrodzony ma charakter trwały, nabyty może być przejściowy i odwracalny. Często niedobór DAO ma podłoże genetyczne, może być też związany z chorobą przewodu pokarmowego lub wynika z wpływu stosowanych leków.
I tak, znane jest już podłoże genetyczne obniżonego metabolizmu histaminy. Zidentyfikowano szereg (aktualnie znanych jest około 50) polimorfizmów genetycznych pojedynczego nukleotydu (tzw. SNP- single nucleotide polymorphisms) w genie kodującym enzym DAO. Niektóre z nich skutkują produkcją białka o mniejszej aktywności i są przyczyną rozwoju objawów nietolerancji histaminy. Mogą też wiązać się z nadwrażliwością na niesterydowe leki przeciwzapalne.
Podłoże związane z patologią przewodu pokarmowego
Wiele chorób zapalnych w przewodzie pokarmowym może zmniejszać aktywność DAO, a stopień upośledzenia działania enzymu koreluje z ciężkością uszkodzenia nabłonka jelitowego. Nawet sugeruje się, że badanie aktywności DAO może stanowić marker integralności bariery jelitowej.
Niedobór DAO powiązano także niektórymi funkcjonalnymi chorobami przewodu pokarmowego, jak nietolerancje węglowodanów (np. laktozy, fruktozy) oraz nieceliakalną nadwrażliwością na gluten. Stwierdzono, że jednoczesne obniżenie aktywności DAO i laktazy (enzymu rozkładającego w przewodzie pokarmowym laktozę- cukier mleczny) może być konsekwencją uszkodzenia nabłonka jelita cienkiego w przebiegu chorób, takich jak infekcyjne i nieinfekcyjne (np. autoimmunologiczne) zapalenie żołądka i jelit, zespół jelita drażliwego, zespół krótkiego jelita czy po zabiegu operacyjnym w obrębie przewodu pokarmowego. Co więcej wykazano, że osoby z nietolerancją laktozy i histaminy mają wyższe poziomy wodoru w wydychanym powietrzu oraz więcej objawów klinicznych podczas testu wodorowego (test służący do diagnozowania nietolerancji laktozy) w porównaniu z osobami z samą nietolerancją laktozy, ale prawidłową aktywnością DAO.
Nietolerancja histaminy a nieceliakalna nadwrażliwość na gluten
Związek między obniżoną aktywnością DAO a NCGS badany jest dopiero od niedawna. Zespół Schnedl i wsp. jako pierwsi zwrócili uwagę na podobną symptomatologię obu chorób, natomiast pilotażowe badanie Griauzdaite i wsp. wykazało silną zależność między obniżoną aktywnością DAO a występowaniem NCGS, aczkolwiek na małej liczbie pacjentów- spośród 10 z NCGS u 9 osób wykazano obniżoną aktywność DAO.
Wpływ leków na aktywność DAO
Niedobór DAO może być związany także ze stosowaniem niektórych leków. Przypuszczalnie aż 20% populacji europejskiej zażywa regularnie leki hamujące aktywność DAO, co w sposób oczywisty naraża je na konsekwencje działania nadmiaru histaminy.
Badania in vitro wykazały, że silnie hamującym potencjałem hamowania aktywności DAO (o ponad 90%) odznacza się chlorochina, lek przeciwmalaryczny, stosowany w leczeniu niektórych autoimmunologicznych chorób układowych (znany pod nazwą Arechin), kwas klawulanowy, składnik często stosowanych antybiotyków o szerokim spektrum działania, jak Augmentin czy Amoksiklav, acetylocysteina (składnik leku na kaszel) czy diklofenak (niesterydowy lek przeciwzapalny o działaniu przeciwbólowym).
Właściwości takie wykazują także werapamil (kardiologiczny lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca lub nadciśnienia tętniczego), leki blokujące receptory dla histaminy typu 2, jak cymetydyna.
Prawdopodobnie ich wpływ wynika z podobieństwa budowy strukturalnej do histaminy, przez co wiążą się one z miejscami aktywnymi na powierzchni DAO, zmniejszając dostępność enzymu w celu degradacji histaminy.
Objawy nietolerancji histaminy a aktywność DAO
Ważnym pytaniem jest, czy to rzeczywiście niska aktywność enzymu rozkładającego histaminę odpowiada za objawy kojarzone z nietolerancją histaminy.
Badanie Mušič i wsp. ujawniło niedobór DAO u 80% spośród 316 dorosłych pacjentów z objawami takimi, jak pokrzywka, świąd skóry, biegunka, ból brzucha, wymioty, zaparcia, kaszel, katar i ból głowy oraz niższą wartość aktywności DAO we krwi tych osób w porównaniu z grupą kontrolną.
W innym badaniu (Manzotti i wsp.) uzyskano podobne wyniki- u 71% pacjentów, głównie z objawami jelitowymi, skórnymi oraz bólami głowy, wykazano znacznie obniżoną aktywność DAO w porównaniu z grupą kontrolną.
Ale już w badaniu Pinzera wykazano niedobór DAO u zaledwie 24% osób z objawami nietolerancji histaminy. W badaniu, które koncentrowało się na bólu głowy, jako głównym objawie nietolerancji histaminy, niedobór DAO wykazano u 85%. Za to stwierdzono istotny wzrost aktywności DAO oraz remisję częstości bólów głowy po wprowadzeniu diety niskohistaminowej u 90%.
Nietolerancja histaminy- zasady diety i 2-tygodniowy jadłospis
Histamina a migreny i zmiany skórne
Inna praca z kolei oceniała występowanie deficytu DAO u 137 pacjentów z rozpoznaniem migrenowych bólów głowy, a ich wyniki zestawiono z grupą kontrolną, na którą składały się 61 osoby bez migren. U 87% osób z migrenami stwierdzono obniżenie aktywności DAO, a średnia aktywność DAO w tej grupie była istotnie niższa niż w grupie kontrolnej. Ciekawą informacją jest natomiast fakt, że w grupie kontrolnej aż w 44% występowało obniżenie aktywności DAO, co może wynikać z występowania innych, niż bóle głowy (i nie branych pod uwagę w badaniu), objawów nietolerancji histaminy.
W badaniu z udziałem 44 pacjentów z migrenami zarejestrowano niedobór DAO u 60%, ale też szczególnie często u tych osób współwystępowały choroby takie, jak celiakia czy NCGS.
Istnieją też prace, które koncentrują się na badaniu zależności między aktywnością DAO a objawami dermatologicznymi: wypryskiem, przewlekłą idiopatyczną pokrzywką czy atopowym zapaleniem skóry. W tej grupie pacjentów częstość stwierdzanego niedoboru DAO wynosi od 19 do 57%, aczkolwiek istnieje też badanie, które nie wykazało żadnej zależności.
DAO a zespół nieszczelnego jelita
Sugeruje się, że badanie aktywności DAO może stanowić marker integralności bariery jelitowej, co wykazano najpierw u osób poddawanych chemioterapii. Podobne wnioski towarzyszyły jednak także badaniom z udziałem innych grup pacjentów.
Gdy przebadano pacjentów z chorobą zapalną jelit, stwierdzono, że aktywność choroby była związana z obecnością SNP w genie kodującym DAO. Pobrano próbki krwi od 13 pacjentów z aktywną chorobą Crohna, 42 z nieaktywną chorobą, 12 pacjentów z aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i 31 pacjentów z chorobą nieaktywną oraz 17 zdrowych ochotników. Aktywność choroby oceniono na podstawie Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) and Clinical Activity Index (CAI), CDAI powyżej 150 oraz CAI powyżej 4 świadczą o aktywności choroby Leśniowskiego oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W przypadku obu chorób aktywność DAO była istotnie niższa niż w grupie kontrolnej. Nie było przy tym wyraźniej różnicy między pacjentami z chorobą aktywną i nieaktywną. Aktywność DAO nie była także skorelowana z CRP czy leukocytozą.
To badanie po raz pierwszy wykazuje, że aktywność DAO jest znacząco obniżona niezależnie od stopnia aktywności choroby. Nawet u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, gdzie jelito cienkie nie jest wciągnięte w proces chorobowy, aktywność DAO jest istotnie niższa niż u zdrowych ochotników. Według autorów odkrycie to może potwierdzać znaczenie nieszczelnej bariery jelitowej w etiopatogenezie chorób zapalnych jelit oraz wskazywać na znaczenie oceny aktywności DAO w diagnostyce zespołu nieszczelnego jelita.
Jeśli podobał Ci się ten wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o kolejnych wpisach na blogu oraz informacje na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem, zapisz się na newsletter:
Literatura:
1.Izquierdo-Casas J., Comas-Basté O., Latorre-Moratalla M.L., Lorente-Gascón M., Duelo A., Vidal-Carou M.C., Soler-Singla L. Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine. J. Physiol. Biochem. 2018;74:93–99.
2.Ayuso P., García-Martín E., Martínez C., Agúndez J.A.G. Genetic variability of human diamine oxidase: Occurrence of three nonsynonymous polymorphisms and study of their effect on serum enzyme activity. Pharmacogenet. Genom. 2007;17:687–693.
3.Enko D., Meinitzer A., Mangge H., Kriegshaüser G., Halwachs-Baumann G., Reininghaus E.Z., Bengesser S.A., Schnedl W.J. Concomitant Prevalence of Low Serum Diamine Oxidase Activity and Carbohydrate Malabsorption. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016;2016:1–4.
4.Miyoshi J., Miyamoto H., Goji T., Taniguchi T., Tomonari T., Sogabe M., Kimura T., Kitamura S., Okamoto K., Fujino Y., et al. Serum diamine oxidase activity as a predictor of gastrointestinal toxicity and malnutrition due to anticancer drugs. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015;30:1582–1590.
5.Schnedl W.J., Enko D. Considering histamine in functional gastrointestinal disorders. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020:1–8.
6.Griauzdaitė K., Maselis K., Žvirblienė A., Vaitkus A., Jančiauskas D., Banaitytė-Baleišienė I., Kupčinskas L., Rastenytė D. Associations between migraine, celiac disease, non-celiac gluten sensitivity and activity of diamine oxidase. Med. Hypotheses. 2020;142:109738.
7.Leitner R., Zoernpfenning E., Missbichler A. Evaluation of the inhibitory effect of various drugs/active ingredients on the activity of human diamine oxidase in vitro. Clin. Transl. Allergy. 2014;4:P23.
8.McGrath A.P., Hilmer K.M., Collyer C.A., Shepard E.M., Elmore B.O., Brown D.E., Dooley D.M., Guss J.M. Structure and inhibition of human diamine oxidase. Biochemistry. 2009;48:9810–9822.
9.Mušič E., Korošec P., Šilar M., Adamič K., Košnik M., Rijavec M. Serum diamine oxidase activity as a diagnostic test for histamine intolerance. Wien. Klin. Wochenschr. 2013;125:239–243.
10.Manzotti G., Breda D., Di Gioacchino M., Burastero S.E. Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2016;29:105–111.
11.Steinbrecher I., Jarisch R. Histamin und kopfschmerz. Allergologie. 2005;28:85–91.
12.Izquierdo-Casas J., Comas-Basté O., Latorre-Moratalla M.L., Lorente-Gascón M., Duelo A., Vidal-Carou M.C., Soler-Singla L. Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine. J. Physiol. Biochem. 2018;74:93–99.
13.Cho H.J., Cho S.I., Kim H.O., Park C.W., Lee C.H. Lack of association of plasma histamine with diamine oxidase in chronic idiopathic urticaria. Ann. Dermatol. 2013;25:189–195.
