Wracamy do tematu żelaza. Temat ten był podejmowany wcześniej, dziś jednak spróbuję opisać bardziej szczegółowo, co się dzieje, gdy żelaza w organizmie jest za dużo. Przy tej okazji wyjdzie na jaw mutacja, która może działać na naszą korzyść.
Jeśli zagadnienia z gospodarką żelazem są dla Ciebie obce, zachęcam do wcześniejszego przeczytania wpisów, w których jej szerzej opisuję:
Do czego jest nam potrzebne żelazo?
Żelazo pełni rolę w wielu procesach fizjologicznych i obecne jest we wszystkich komórkach ciała. Jego rola wiąże się z dużą reaktywnością chemiczną- bierze udział w procesach redukcji i oksydacji (jako biorca i dawca elektronów), np. w łańcuchu oddychania komórkowego w procesie powstawania energii. W czerwonych krwinkach, erytrocytach, żelazo obecne w cząsteczce hemoglobiny wiąże tlen, żeby przetransportować go do najodleglejszych miejsc organizmu.
O właściwą ilość żelaza dbają makrofagi, które każdego dnia odzyskują 25 mg żelaza z uszkodzonych lub starzejących się erytrocytów. Jedynie 1-2 mg dziennie przyjmujemy żelaza wraz z pożywieniem, ale powtarzające się krwawienia czy uszkodzenia skóry i tak powodują jego straty.
O ile szkodzi nam niedobór żelaza, tak i jego nadmiar jest niebezpieczny, ponieważ wolne żelazo powoduje stres oksydacyjny i niszczenie struktur wewnątrzkomórkowych. Nadmiar żelaza prowadzi do nadmiernego wysycenia miejsc wiążących żelazo w białku transportowym- transferynie. Przy wysyceniu transferyny powyżej 75% wolne żelazo pojawia się we krwi, a następnie jest wychwytywane przez narządy miąższowe: wątrobę, serce, trzustkę, gonady. Jest przyczyną stresu oksydacyjnego w tych narządach i ich uszkodzenia. Rozwija się choroba o nazwie hemochromatoza.
Co to jest hemochromatoza?
Chociaż pierwsze opisy choroby pochodzą z XIX wieku, wciąż nie do końca znamy jej przyczyny i następstwa.
Ustalono przyczyny genetyczne choroby, mianowicie mutacje genu HFE. Najczęstszym wariantem tej mutacji jest C282Y, obecny z częstością 1:16 (czyli u jednej na szesnaście) wśród osób pochodzenia kaukaskiego. Chociaż jest tak powszechny, chorobę wywołuje jedynie w nielicznych przypadkach.
Zakrojone na szeroką skalę badanie populacyjne dostarczyło informacji, że większość nosicieli tej mutacji z umiarkowanym przeładowaniem żelazem nie ma żadnych cech choroby. Stąd pochodzi przypuszczenie, że do wywołania choroby nie wystarcza sam wadliwy gen, ale konieczny jest również wpływ czynników środowiskowych.
Inne rzadsze mutacje odpowiedzialne za wystąpienie hemochromatozy dotyczą białek związanych z gospodarką żelazem, jak hepcydyna czy ferroportyna.
Hepcydyna
W patogenezie hemochromatozy zasadniczą rolę odgrywa hormon regulowany przez żelazo- hepcydyna produkowana wątrobie i stąd wydzielana do krwi. Hepcydyna wiąże się ze swoim receptorem- białkiem „eksportującym” żelazo z komórki do krwi- ferroportyną. Hamuje to uwalnianie żelaza z enterocytów w dwunastnicy (gdzie odbywa się wchłaniaie), makrofagów (które przechwytują żelazo z rozpadłych erytrocytów) i hepatocytów (gdzie żelazo jest magazynowane). W ten sposób odbywa się regulacja zasobów żelaza, a mechanizm ten zapobiega nadmiarowi żelaza. U pacjentów z hemochromatozą ilość wydzielanej hepcydyny jest niewystarczająca, co powoduje zwiększony wychwyt żelaza z pożywienia i odzyskiwanie z makrofagów.
I ten właśnie mechanizm- zwiększony wychwyt żelaza z pożywienia jest kluczowy w hemochromatozie dziedzicznej.
Istnieją też wtórne przyczyny przeładowania żelazem, np. w następstwie nadmiernej suplementacji, częstych przetoczeń krwi czy schorzeń hematologicznych, te jednak rzadko prowadzą do uszkodzenia narządów.
Objawy choroby
Pierwsze pojawiają się nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych świadczące o nadmiarze żelaza i uszkodzeniu organów:
– wysokie stężenia ferrytyny oraz saturacja(wysycenie) transferyny
– podwyższone stężenia enzymów wątrobowych AspAT, AlAT.
Zwykle dopiero później obserwuje się objawy, które mogą być początkowo bardzo niespecyficzne: przewlekłe zmęczenie, ospałość, impotencja, bóle kostno- stawowe. Czasami pierwszym uchwytnym objawem choroby jest choroba zwyrodnieniowa stawów.
W następnej kolejności pojawiają się bardziej charakterystyczne objawy, jak brązowe przebarwienia skóry, cukrzyca w następstwie uszkodzenia trzustki oraz cechy uszkodzenia wątroby: włóknienie, marskość czy nawet rak wątrobowo- komórkowy. Ze strony serca może wystąpić kardiomiopatia restrykcyjna, niewydolność serca, zaburzenia rytmu i przewodzenia.
Objawy dziedzicznej postaci hemochromatozy rzadko występują u osób poniżej 40 roku życia. Poza tym powtarzające się krwawienia chronią kobiety przed gromadzeniem się żelaza w narządach. Dlatego u nich objawy często pojawiają się po menopauzie, zabiegach usunięcia narządu rodnego lub w następstwie przedłużonego stosowania doustnej antykoncepcji.
Badania i rozpoznanie
Jak wspomniałam wcześniej, do postawienia rozpoznania potrzebne jest stwierdzenie wysokiego stężenia ferrytyny oraz wysycenia transferyny. Nie zaobserwowano jednak korelacji między stężeniem ferrytyny czy saturacją transferyny a stopniem uszkodzenia narządów miąższowych. Zwykle jednak u pacjentów z objawami choroby stężenie ferrytyny wynosi > 1000 μg/l, co jest wskazaniem do wykonania biopsji wątroby w celu oceny zaawansowania choroby.
Badanie genetyczne nie jest konieczne do postawienia rozpoznania.
Leczenie hemochromatozy
Celem leczenia jest usunięcie nadmiaru żelaza z organizmu, a polega na wykonywaniu upustów krwi wprowadzonych do powszechniej praktyki w 1950 roku. Przeprowadza się je 1—2 razy w ciągu tygodnia przez 1-2 lata, potem już tylko kilka razy w roku. Chociaż znacząco poprawiły one przeżycie chorych z hemochromatozą, niestety nie zaobserwowano znaczącej poprawy w zakresie dolegliwości stawowych u chorych z hemochromatozą.
W przypadku przeciwwskazań do upustów krwi (np. niedokrwistość i małe stężenia białek surowicy), możliwe jest zastosowanie deferoksaminy, leku wiążącego (chelatującego) żelazo i umożliwiającego jego wydalanie z organizmu. Lek ten jest jednak mniej skuteczny w hemochromatozie niż upusty krwi i wykazuje szereg działań niepożądanych.
Przyjazne mutacje?
Naukowców natomiast zastanawia jedna rzecz: dlaczego pomimo dużej częstości występowania mutacji genu HFE, tylko niektórzy chorują. Możliwe, że w toku ewolucji mutacja ta okazała się po prostu korzystna dla przeżycia: po okresie diety paleolitycznej opartej na mięsie ludzie zaczęli żywić się zbożami z mniejszą zawartością żelaza. Mutacja ta mogła więc chronić nosicieli (szczególnie kobiety w okresie reprodukcyjnym) przez następstwami niedoboru żelaza.
Ale to nie jedyne wytłumaczenie.
Mutacja, która chroni przed infekcjami i bezpłodnością?
Przeżycie mikroorganizmów jest ściśle zależne od dostępności żelaza. U nosicieli allelu C282Y jego poziom w makrofagach jest obniżony, co powoduje, że żelazo jest mniej dostępne dla bakterii, takich jak prątek gruźlicy czy chlamydie. Powoduje to również poprawę właściwości żernych makrofagów i ich zdolności do obrony przed infekcjami. Prawdopodobnie więc nosiciele tej mutacji byli bardziej odporni na infekcje, co również może tłumaczyć, dlaczego ta mutacja jest dziedziczona z tak dużą częstością.
Obserwuje się także wpływ tej mutacji na kondycję fizyczną nosicieli. Przez analogię- jeśli objawem niedoboru żelaza jest zmęczenie, zaobserwowano, że suplementacja żelaza kobietom bez niedokrwistości z niskimi rezerwami żelaza poprawia ich samopoczucie. Wykazano nawet, że 80% odnoszących sukcesy sportowców z Francji jest heterozygotycznymi nosicielami mutacji w genie HFE. Na podstawie dużego badania przeprowadzonego wśród ludności sycylijskiej ustalono, że heterozygotyczni nosiciele, gł. kobiety, żyją dłużej w porównaniu z osobami bez tej mutacji. Leczenie pacjentów homozygotycznych ze stężeniem ferrytyny <1000 mcg/l zmniejsza ten efekt ochronny.
O ile homozygotyczni nosiciele mutacji w genie HFE często mają problemy z płodnością w wyniku hipogonadyzmu, osoby heterozygotyczne wykazują cechy przeciwne- u mężczyzn stwierdza się wyższe poziomy globulin wiążących hormony płciowe. Inne podejrzewane korzyści tej mutacji to mniejsze ryzyko miażdżycy czy chorób neurodegeneracyjnych.
Podsumowanie:
1.Hemochromatoza jest chorobą związaną z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie.
2.Ustalono najczęstszą- genetyczną przyczynę choroby. Istnieją również postaci sporadyczne, związane np. z częstymi przetoczeniami krwi lub nadmierną suplementacją żelaza. Te jednak zwykle nie powodują uszkodzenia narządów miąższowych.
3.Nosiciele genu mogą odnieść korzyści związane ze zwiększonym stężeniem żelaza, o ile przeładowanie żelazem jest tylko umiarkowane.
4.Istotne jest odróżnienie nosicieli bez objawów choroby od osób, u których przeładowanie żelazem wiąże się obecnością poważnych powikłań. Wczesne rozpoznanie i leczenie może uchronić pacjentów z hemochromatozą przed poważnymi powikłaniami.
Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać informacje o innych wpisach na blogu, a także informacje dotyczące zdrowia i odżywiania, zapisz się do co dwutygodniowego newslettera:
Literatura
Ina Hollerer, André Bachmann, and Martina U. Muckenthaler. Pathophysiological consequences and benefits of HFE mutations: 20 years of research. Haematologica. 2017 May; 102(5): 809–817. doi: [10.3324/haematol.2016.160432]
Papanikolaou G, Pantopoulos K. Systemic iron homeostasis and erythropoiesis. IUBMB Life. 2017 Jun;69(6):399-413. doi: 10.1002/iub.1629. Epub 2017 Apr 6.
Paulo Caleb Júnior de Lima Santos i wsp. Non-HFE hemochromatosis. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012; 34(4): 311–316.
