Przyczyny depresji mogą być różnorodne i , prawdopodobnie, wciąż nie w pełni poznane. Początkowo główną rolę w jej rozwoju przypisywano czynnikom genetycznym, psychologicznym, zaburzeniom struktury i funkcji mózgu. W ostatnich latach coraz większą rolę przypisuje się w jej rozwoju czynnikom związanym z odżywianiem i stanem zapalnym. Wśród nich dużą rolę wydaje się odgrywać zmieniony metabolizm tryptofanu, którego poznanie stanowi istotny element regulacji procesów neuropsychologicznych czy immunologicznych.

Co to jest tryptofan?

Tryptofan jest aminokwasem niezbędnym, którego głównym źródłem jest nabiał, owies, banany, suszone śliwki, tuńczyk, orzechy ziemne oraz czekolada. Znajduje się też w mleku matki odgrywając ważną rolę w rozwoju noworodków i niemowląt. W organizmie człowieka tryptofan jest zaangażowany w różne procesy fizjologiczne, jak wzrost komórek, funkcjonowanie neuronów, odporność, prawidłowe funkcjonowanie przewodu pokarmowego czy syntezę białek. Odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stanu równowagi między jelitowym układem immunologicznym a jelitową mikrobiotą.

Metabolizm spożytego tryptofanu odbywa się w przewodzie pokarmowym na trzech szlakach:

• przez jelitową mikrobiotę
• szlak kinureninowy w komórkach odpornościowych i nabłonka jelitowego oraz
• szlak serotoninowy w komórkach enterochromafinowych

Spośród tych trzech szlak serotoninowy jest najlepiej poznany, o szlaku kinureninowym i wykorzystaniu tryptofanu przez mikroorganizmy zasiedlające przewód pokarmowy dopiero się uczymy.

Co się dzieje z tryptofanem w przewodzie pokarmowym?

W przewodzie pokarmowym tryptofan jest wykorzystywany jako substrat do produkcji bioaktywnych składników. Spośród nich dwie ścieżki: do produkcji serotoniny i kinureniny są szczególnie ważne dla funkcjonowania centralnego kładu nerwowego. W szlaku serotoninowym tryptofan jest przekształcany do serotoniny i melatoniny, które działają antydepresyjnie i poprawiają jakość snu. Jednak tylko 1-2 % spożytego tryptofanu jest konwertowane w ten sposób. Mimo to ocenia się, że niedobór tryptofanu w pożywieniu może wywoływać zaburzenia nastroju, upośledzenie funkcji poznawczych, zaburzenia rytmu dobowego i konsekwencje z nimi związane (np. otyłość czy oporność na insulinę).

Jednak większość tryptofanu (nawet ponad 90%) jest metabolizowana w szlaku kinureninowym przy udziale enzymu dioksydazy 2,3-indoloaminowej (IDO), obecnego w większości narządów, w tym w centralnym układzie nerwowym. W efekcie jego działania powstaje kinurenina, która z kolei może zostać dalej wykorzystywana do produkcji substancji o działaniu neuroprotekcyjnym, jak kwas kinureninowy lub neurotoksycznym, jak kwas ksantureninowy czy chinolinowy. Procesy zapalne i stres oksydacyjny są przyczyną zaburzenia równowagi pomiędzy tymi dwoma szlakami, co może prowadzić do zaburzeń depresyjnych czy lękowych.

Tryptofan i depresja

Nie do końca jest jasne, na czym polega negatywny wpływ metabolitów tryptofanu powstałych w szlaku neurotoksycznym na funkcjonowanie układu nerwowego, prawdopodobnie wiąże się jednak z produkcją wolnych rodników oraz negatywnym wpływem na metabolizm komórek nerwowych. Przyczyniają się do zaburzeń w przewodzeniu impulsów między komórkami nerwowymi, degeneracji i obumierania astrocytów oraz komórek mikrogleju- elementów układu immunologicznego w układzie nerwowym. Znajomość tych zjawisk może tłumaczyć, dlaczego w stanach zapalnych czy pod wpływem stresu oksydacyjnego mamy obniżony nastrój. Wówczas to tryptofan, zamiast na szlak serotoninowy, przekierowywany jest na szlak kinureninowy.

Zdolność metabolizowania tryptofanu wykazują głównie komórki wątrobowe, ale też neuroendokrynne, monocyty, makrofagi, limfocyty i bakterie składające się na jelitową mikrobiotę. Prawdopodobnie udział komórek pozawątrobowych w metabolizowaniu tryptofanu jest silniejszy w stanie aktywacji układu immunologicznego.

Depresja a objawy ze strony przewodu pokarmowego

Warto więc pamiętać, że konwersja tryptofanu, łącznie z produkcją serotoniny, nie odbywa się w mózgu, ale w przewodzie pokarmowym. Co także ciekawe, serotonina nie ma zdolności przekraczania bariery krew- mózg, więc jej wpływ na funkcjonowanie mózgu może nie być tak silny, jak wcześniej sądziliśmy. Z kolei kinurenina z łatwością przez tę barierę przechodzi. W centralnym układzie nerwowym około 60% znajdującej się tam kinureniny zostało przetransportowane drogą krwi, reszta natomiast jest produkowana na miejscu. Odsetek kinureniny wytwarzanej na miejscu, w układzie nerwowym, rośnie w funkcjonalnych i zapalnych chorobach przewodu pokarmowego. Dlatego też często obniżonemu nastrojowi towarzyszą objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Depresja w chorobach przewodu pokarmowego

U pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego stwierdzono zwiększoną aktywność IDO, enzymu odpowiedzialnego za metabolizm tryptofanu w szlaku kinureninowym. Wykazano także korelację między stosunkiem kinurenina/tryptofan a nasileniem objawów zespołu jelita drażliwego, jak i zaburzeń depresyjnych. Podobne rezultaty uzyskano badając poziom metabolitów tryptofanu u pacjentów z zapalnymi chorobami jelit, a stosunek kinurenina/tryptofan pozytywnie korelował z aktywnością choroby i poziomem CRP (czyli markera stanu zapalnego).

Często w funkcjonalnych (jak w SIBO) czy organicznych (jak choroba Leśniowskiego- Crohna, celiakia) chorobach przewodu pokarmowego stwierdza się podwyższony poziom limfocytów śródnabłonkowych IELs, co może sugerować proces zapalny o małym stopniu nasilenia w jelicie cienkim. Limfocyty te są źródłem cytokin, głównie CD 4 i 8, które aktywują układ immunologiczny. Limfocyty te mają zdolność migrowania przez ścianę jelita do krwi i innych narządów, w tym centralnego układu nerwowego. Posiadają one też zdolność wytwarzania produktów szlaku kinureninowego. Wykazano związek między liczbą IELs, poziomem kalprotektyny w kale a nasileniem objawów depresji.

Jak jest w SIBO, czyli co bakterie robią z tryptofanem?

SIBO jest to przerost bakterii w jelicie cienkim, który może skutkować procesem zapalnym w tym miejscu przewodu pokarmowego. Stwierdzono, że pacjenci z SIBO mają wyższe poziomy metabolitów tryptofanu szlaku neurotoksycznego w porównaniu z osobami zdrowymi, a poziom kwasu kinureninowego koreluje u nich z wynikiem testu wodorowego. Także w tej grupie odnotowano wyższy stosunek kinurenina/tryptofan, a zmiany te ustępowały po leczeniu ryfaksyminą (antybiotyk stosowany w leczeniu SIBO), co także potwierdza udział bakterii jelitowych w metabolizmie tryptofanu. Niektóre z nich mogą bezpośrednio brać udział w metabolizowaniu tryptofanu, w wyniku czego powstaje indol i skatol. Są to metabolity aktywujące układ immunologiczny poprzez wiązanie z receptorami dla węglowodorów aromatycznych (AHR), ponadto stymulują pasaż jelitowy, wydzielanie hormonów przewodu pokarmowego oraz wywierają niekorzystny wpływ na układ krążenia. Nadmiar bakterii w jelicie cienkim będący przyczyną nadmiernej aktywności enzymu konwertującego tryptofan, może skutkowaćnadmierną produkcją śluzu w przewodzie pokarmowym czy biegunką.

Chociaż w badaniu poziomy kinureniny normalizowały się po leczeniu ryfaksyminą, nie wszyscy leczeni pacjenci z SIBO obserwowali jednak istotną poprawę nastroju, co może jednak sugerować bardziej złożony i niejednorodny charakter tych zaburzeń.

Podsumowanie

W kontekście opisanych powyżej zjawisk wyłania się nieco szersze spojrzenie na przyczyny depresji, a badanie relacji gospodarz- bakterie zyskały na popularności w kontekście funkcjonowania mózgu, zachowania i nastroju. W tym ujęciu wszelkie zaburzenia w tej relacji mogą mieć poważne konsekwencje dla gospodarza i wpływać na rozwój zarówno chorób układu nerwowego, jak i przewodu pokarmowego. Przykładami mogą być zespół jelita drażliwego czy zapalne choroby jelit, które często towarzyszą zaburzeniom neuropsychiatrycznym, jak depresja, choroba Parkinsona czy stwardnienie rozsiane. To także wskazówka dla nas, aby przyglądać się pacjentom z depresją pod kątem odżywiania oraz funkcjonowania i chorób przewodu pokarmowego.

Jeśli podobał Ci się wpis oraz  chcesz otrzymywać co dwa tygodnie newsletter z informacjami na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem, właśnie jest dobry moment, aby dołączyć do listy subskrybentów 🙂

---

Literatura:

1. Clarke, G.; Fitzgerald, P.; Cryan, J.F.; Cassidy, E.M.; Quigley, E.M.; Dinan, T.G. Tryptophan Degradation in Irritable Bowel Syndrome: Evidence of Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activation in a Male Cohort. BMC Gastroenterol. 2009, 9, 6.
2. Fitzgerald, P.; Cassidy Eugene, M.; Clarke, G.; Scully, P.; Barry, S.; Quigley Eamonn, M.M.; Shanahan, F.; Cryan, J.; Dinan Timothy, G. Tryptophan Catabolism in Females with Irritable Bowel Syndrome: Relationship to Interferon-Gamma, Severity of Symptoms and Psychiatric Co-Morbidity. Neurogastroenterol. Motil. 2008, 20, 1291–1297.
3. Liaqat, H.; Parveen, A.; Kim, S.Y. Neuroprotective Natural Products’ Regulatory Effects on Depression via Gut–Brain Axis Targeting Tryptophan. Nutrients 2022, 14, 3270.
4. Kaur, H.; Bose, C.; Mande, S.S. Tryptophan metabolism by gut microbiome and gut-brain-axis: An in silico analysis. Front. Neurosci. 2019, 13, 1365.
5. Palego, L.; Betti, L.; Rossi, A.; Giannaccini, G. Tryptophan biochemistry: Structural, nutritional, metabolic, and medical aspects in humans. J. Amino Acids 2016, 2016, 8952520.
6. Agus, A.; Planchais, J.; Sokol, H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease. Cell Host Microbe 2018, 23, 716–724.