Zespół nieszczelnego jelita stanowi ważne ogniwo na drodze do wielu chorób, w tym autoimmunologicznych. Mimo to wciąż zdajemy się nie zauważać zależności między czynnikami, które tę nieszczelność wywołują a naszym zdrowiem. A to właśnie przywrócenie prawidłowej struktury i funkcji bariery jelitowej powinno być pierwszym krokiem w leczeniu tych chorób.
Przyjrzyjmy się więc, jakie są dowody wpływu bariery jelitowej na rozwój chorób autoimmunologicznych oraz czy leczenie zespołu nieszczelnego jelita pomaga w ich leczeniu?
Zespół nieszczelnego jelita- o co chodzi?
W naszych jelitach, które stanowią jedynie część przewodu pokarmowego, działa skomplikowany i wyspecjalizowany system obronny nazywany barierą jelitową. Jego zadaniem jest ochrona środowiska wewnętrznego przed czynnikami zewnętrznymi, które dostały się do światła jelit drogą pokarmową. Do tych czynników należą antygeny pokarmowe, drobnoustroje patogenne czy toksyny. Ale jednocześnie bariera ta, aby zapewnić zdrowie swojemu właścicielowi, musi umożliwić przechodzenie do krwi składników odżywczych.
Głównym elementem wspomnianej bariery jelitowej jest pojedyncza warstwa komórek nabłonkowych, które łączą tzw. połączenia ścisłe (ang. tight junctions). Poza nią w skład bariery jelitowej wchodzi śluz, wspierany przez cytokiny, przeciwciała (np. wydzielnicze IgA), czynniki przeciwbakteryjne, właściwe pH itd. Gdy zawiedzie którykolwiek z tych elementów, pojawia się nieszczelność bariery jelitowej, a ten stan nazywamy zespołem nieszczelnego jelita (inaczej: zespół przesiąkliwego lub przepuszczalnego jelita). Połączenia ścisłe otwierają się wtedy pozwalając na przechodzenie różnych antygenów ze światła jelita do krwi i limfy. To natomiast uruchamia zarówno miejscowy, jak i uogólniony, stan zapalny, którego mediatorami są cytokiny: TNFα, IFNγ, IL-1, IL-17, IL-6, and IL-13.
Stan ten powiązano z występowaniem różnych chorób autoimmunologicznych: chorób zapalnych jelit, celiakią, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, cukrzycą typu 1, stwardnieniem rozsianym czy toczniem układowym. Poznano także szereg czynników, które mogą do zespołu nieszczelnego jelita się przyczyniać. Czy więc te czynniki mogą być przyczyną chorób autoimmunologicznych?
Zaburzenia mikrobioty i zespół nieszczelnego jelita
Dane z badań prowadzonych z udziałem zwierząt świadczą, że rozwój i funkcjonowanie bariery jelitowej ściśle zależą od mikrobioty (czyli przyjaznych drobnoustrojów zamieszkujących nasz przewód pokarmowy, więcej o nich przeczytasz TUTAJ). Zwierzęta pozbawione mikrobioty mają niezwykle cienką warstwę śluzu na powierzchni nabłonka jelitowego. Stwarza to warunki sprzyjające przechodzeniu bakterii przez barierę jelitową i uruchamianie reakcji zapalnej, np. zapalenia jelit. Uzupełnienie mikrobioty powoduje odtworzenie warstwy śłuzowej.
Do chorób, które powiązano ze stanem dysbiozy jelitowej, zespołem nieszczelnego jelita i translokacją bakterii należą choroba Alzheimera, nowotwory oraz choroby z autoagresji.
Zespół nieszczelnego jelita, dysbioza i choroby autoimmunologiczne
Do wywołania chorób autoimmunologicznych konieczne jest współdziałanie czynników genetycznych oraz środowiskowych. Natomiast badania ostatnich lat dowodzą, że kolejnym warunkiem ich rozwoju jest upośledzenie funkcjonowania bariery jelitowej. Mechanizmy te zostały dobrze opisane na przykładzie cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsianego, chorób zapalnych jelit i tocznia układowego.
Wpływ odporności śluzówkowej (na którą składają się mikrobiota, śluzówka jelitowa i komórki układu odpornościowego związane z błonami śluzowymi) został dobrze poznany na przykładzie cukrzycy typu 1. Wykazano w niej obecność łącza immunologicznego między przewodem pokarmowym a trzustką- pobudzone w jelicie limfocyty T migrują do wysep trzustkowych. Stąd modyfikacja zjawisk, które toczą się w jelitach, mogą wpływać na przebieg chorób, które dotyczą innych narządów.
Cukrzyca typu 1
Sceptycy twierdzą, że upośledzenie bariery jelitowej może być skutkiem, a nie przyczyną cukrzycy typu 1. Dysponujemy jednak danymi, które temu przeczą. Przede wszystkim upośledzenie bariery jelitowej stwierdzano jeszcze przed ujawnieniem się choroby, a podanie szczurom, u których próbowano wywołać cukrzycę typu 1 inhibitora zonuliny zapobiegało rozwojowi choroby. Ponadto, na podstawie badań, stwierdzono, że zaburzenia szczelności bariery jelitowej spowodowane czynnikami dietetycznymi oraz dysbioza pogarsza przebieg cukrzycy. Z kolei podawanie z jedzeniem maślanu (o którym więcej piszę TUTAJ) zmniejsza nieszczelność bariery i produkcję cytokin prozapalnych, a przeszczep kału od myszy chronionych przed zachorowaniem na cukrzycę typu 1 myszom pozbawionym flory bakteryjnej wywiera efekt ochronny.
O ile jednak dane teoretyczne przemawiają za możliwością poprawy przebiegu choroby poprzez modyfikacje mikrobioty i korekcję nieszczelnego jelita, potrzeba więcej badań, aby ocenić ich skuteczność w praktyce.
Stwardnienie rozsiane
Podobnie coraz więcej danych przemawia za wpływem nieszczelnej bariery jelitowej na rozwój i przebieg stwardnienia rozsianego. Przypuszczalnie dysbiotyczna (czyli zaburzona) mikrobiota może bezpośrednio wywoływać stan neuroinfekcji poprzez swoje metabolity, które przekraczają barierę krew- mózg (o niej więcej TUTAJ) i pobudzają komórki układu odpornościowego w centralnym układzie nerwowym. O ile jednak koncepcja zapalnego podłoża choroby jest powszechnie akceptowana, to jednak nie udało się wskazać konkretnego modelu zaburzeń w obrębie mikrobioty. Mimo to pierwsze pilotażowe badanie z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazało, że korekcja zaburzeń mikrobioty pozwala na ustalenie przeciwzapalnego środowiska i zmniejszenie częstości nawrotów choroby.
Stwierdzono także na podstawie badań, że nieszczelność bariery jelitowej (oceniana testem laktuloza/mannitol) może zwiększać ryzyko nawrotu w zapalnych chorobach jelit nawet 8- krotnie, także przy braku objawów klinicznych i markerów biochemicznych sugerujących zaostrzenie.
Mechanizmy powstania nieszczelnego jelita
Obecnie znamy już wiele czynników, które, albo w sposób bezpośredni albo poprzez zaburzenia mikrobioty, uszkadzają barierę wywołując stany zapalne. Należą do nich:
1. tłuszcze nasycone– zwiększają przepuszczalność bariery jelitowej poprzez zaburzenia w składzie mikrobioty- zmniejszają ilość Lactobacillus, a zwiększają Oscillibacter w bliższym odcinku jelita grubego;
2. alkohol– powoduje nadmierną produkcję czynnika martwicy nowotworów (TNF- tumor necrosis factor) przez jelitowe komórki układu odpornościowego- monocyty i makrofagi. TNF z kolei wiąże się ze swoimi receptorami na powierzchni nabłonka jelitowego sprzyjając otwieraniu połączeń ścisłych; ważnym pośrednikiem tych zaburzeń jest także mikrobiota, co dowiedziono stwierdzając przerost bakterii w jelicie cienkim osób spożywających nadmierne ilości alkoholu oraz pozytywny wpływ antybiotyków.
3. dodatki do żywności– badania ostatnich lat wykazały, że także one wpływają na działanie połączeń ścisłych i rozszczelnienie bariery jelitowej, także poprzez zmiany mikrobioty.
Jednocześnie znamy składniki diety, które wywierają na barierę jelitową efekt ochronny
1. witamina D– wywiera efekt ochronny na barierę jelitową, podczas gdy jej niedobór sprzyja ekspresji zonuliny otwierającej połączenia ścisłe;
2. witamina A– zaobserwowano ochronny wpływ witaminy A na działanie bariery jelitowej, jednak, jak dotąd, nie wiadomo czy jest to efekt bezpośredniego oddziaływania witaminy A czy też wpływ na mikrobiotę- pewien wzorzec zaburzeń w obrębie mikrobioty obserwowano u pacjentów z niedoborem tej witaminy i chorobami autoimmunologicznymi (na przykład nadmiar bakterii Bacterioides stwierdzany w cukrzycy typu 1 czy stwardnieniu rozsianym obserwowano także w niedoborze witaminy A);
3. cynk– pierwiastek niezbędny w procesach naprawy tkanek, także uszkodzonego nabłonka jelitowego- jego doustna suplementacja zmniejsza nieszczelność bariery jelitowej prawdopodobnie poprzez bezpośredni wpływ na połączenia ścisłe
4. błonnik pokarmowy– dieta ubogobłonnikowa wiązała się w badaniach z ekspansją bakterii niszczących śluz, jak Akkermansia muciniphila i Bacterioides caccae, co u myszy karmionych dietą pozbawioną błonnika wywoływało zapalenie jelit;
5. niektóre kwasy tłuszczowe– maślan, octan, propionian, kwasy omega-3- zapewniają szczelność bariery jelitowej; suplementowane w modelach eksperymentalnych chorób jelit zmniejszały zapalenie i przepuszczalność bariery jelitowej
6. aminokwasy– glutamina, arginina, tryptofan- działanie podobne
Leczenie zespołu nieszczelnego jelita leczeniem choroby autoimmunologicznej?
Jeśli uznamy związek nieszczelnego jelita i translokacji bakterii z rozwojem stanów zapalnych i chorób autoimmunologicznych, naprawa bariery jelitowej staje się atrakcyjną strategią leczenia.
Wpływ nieszczelnej bariery jelitowej na rozwój zapalnych chorób jelit nie budzi dzisiaj wątpliwości. Uszkodzenie połączeń ścisłych i przechodzenie przez barierę jelitową może nasilać odpowiedź zapalną na jelitową mikrobiotę, co przyczynia się do rozwoju choroby u osób podatnych genetycznie. Stąd kombinacja czynników potencjalnie modulujących działanie bariery jelitowej jest obiecującą metodą wpłynięcia na przebieg choroby. Tyle że, pomimo danych, że probiotykoterapia w celu korekcji zaburzeń mikrobioty zakończyła się sukcesem, nie zawsze uzyskiwano poprawę stanu zdrowia pacjentów.
Ponieważ leczenie chorób autoimmunologicznych aktualnie wiąże się ze stosowaniem nie pozbawionych działań ubocznych leków immunosupresyjnych, dużą uwagę badaczy skupiają inne, mniej toksyczne rozwiązania. Jednym z nich są zalecenia dietetyczne zwiększające produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które wykorzystuje się w prewencji chorób autoimmunologicznych. Duże nadzieje wiążę się także z innymi wyżej wymienionymi (lub jeszcze niepoznanymi) czynnikami chroniącymi przed uszkodzeniem bariery jelitowej i eliminacja czynników szkodliwych. Żeby jednak te działania były skuteczne, konieczne jest zrozumienie roli czynników środowiskowych w celu zapobiegnięcia lub zatrzymania rozwoju chorób autoimmunologicznych.
Więcej o czynnikach środowiskowych w chorobach autoimmunologicznych pisałam we wpisie: Czynniki środowiskowe wyzwalające chorobę autoimmunologiczną- pewne i podejrzewane.
Jeśli podobał Ci się wpis, zapisz się na newsletter, a będziesz otrzymywać na swoją skrzynkę pocztową informacje związane ze zdrowiem i odżywianiem oraz wiadomości o wpisach na blogu:
Literatura:
Qinghui Mu, Jay Kirby, Christopher M. Reilly, and Xin M. Luo1. Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2017; 8: 598.
Michielan A, D’Incà R. Intestinal Permeability in Inflammatory Bowel Disease: Pathogenesis, Clinical Evaluation, and Therapy of Leaky Gut. Mediators Inflamm. 2015;2015:628157.
Leila Abdelhamid and Xin M. Luo. Retinoic Acid, Leaky Gut, and Autoimmune Diseases. Nutrients. 2018 Aug; 10(8): 1016.
Ling Xiao, Belinda van’t Land, Wouter R. P. H. van de Worp, Bernd Stahl, Gert Folkerts, and Johan Garssen. Early-Life Nutritional Factors and Mucosal Immunity in the Development of Autoimmune Diabetes. Front Immunol. 2017; 8: 1219.
